藥品生產實驗室數據完整性管理的研究

摘 要：參考國內外有關藥品生產數據完整性的文獻，對實驗室數據完整性管理進行了簡單的研究，對歐盟進行數據完整性檢查的背景進行了討論。作者認為數據完整性是藥品質量管理的需要，是日益增加的監管意識的需要，是行業選擇的需要。認識到這一點才能保證生產出符合法律法規的藥品。

關鍵詞：藥品生產；數據完整性；研究分析

2016年2月22日，成都歐康Chengdu Okay Pharmaceutical Co.， Ltd，EU GMP現場檢查未能通過，再一次將數據完整性這一概念推上風口浪尖。為應對接二連三發生的數據完整性的缺陷，2015年1月Medicines and healthcare products regulatory agency（MHRA）特地推出了一份行業指南指導藥品生產企業完善數據完整性——GMP數據完整性定義和行業指南（GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry）并在2015年三月進行了修訂[1]。而實驗室數據完整性是現階段現場檢查的重點，所以我們要完善實驗室數據完整性。

1 數據完整性的要求

MHRA認為數據完整性由 ALCOA系統構成。A是可追溯性（attributable to the person generating the data），L是清晰的和可永久保存的（legible and perm-anent），C是同步的（contemporaneous），O是原始記錄（或真實“復制”）original（o-r 'true copy'），A是準確的（accurate）[1]。

1.1 可追蹤到產生數據的人

為了追蹤到產生數據的人，我們需要了解數據的產生，數據是從原始數據獲得或者派生出的信息（例如：分析報告結果）[1]。實驗室里的數據一般分為人工觀察到的紙質數據和計算機系統的電子數據。實驗室產生的紙質數據，為追蹤到產生它的人，該紙質數據應具有唯一的版本號、控制流水號和執行日期，記錄的人員和復核人員要有簽名。對于計算機系統產生的電子數據應該控制是否是正確的用戶登錄并進行了分析測試，分析人員的姓名要有記錄。

1.2 清晰的和在數據的整個生命周期內均可獲得

GMP數據完整性定義和行業指南對數據的生命周期有明確的定義：數據（包括原始數據）整個生命周期自工藝（包括轉化或轉移）的初始產生和記錄、使用、數據存儲、歸檔/恢復和銷毀。數據的銷毀規程應考慮數據的關鍵性和法規保存要求。對記錄比如批記錄、藥品上市許可申請數據、來自人體的起始物料的追蹤性數據（沒有詳盡列出），應有長期保存的存檔管理制度（在某些情況下，周期可能長達30年）。另外，至少2年的數據可以用及時的方法取得用于趨勢分析或現場檢查[1]。

對紙質數據可以采用按月及時歸檔，建立詳細的檔案目錄方便查詢，數據保存周期應根據相關法規，數據的借閱要有可追溯性。做好數據采集和數據備份，誰進行的相關操作。

1.3 與操作同時生成或錄入

為了保證操作同時生成和錄入，對紙質記錄要加強文件控制和進行人員培訓。對質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核[2]。對于電子數據應該控制是否是正確的用戶登錄并進行了分析測試，分析人員的姓名要有記錄。

1.4 原始數據或原版數據復制時不得產生任何差錯

原始記錄：數據以最初的文件或格式生成，保持了記錄的完整性（準確、完全、內容、定義），例如人工觀察的原始紙質記錄或計算機系統的生成的電子數據。原版數據的復制：原始記錄的準確復制品，可以保存的跟它最初生成的格式相同或不同，例如紙質記錄的紙質復印件，紙質記錄的電子掃描件，電子生成的數據的紙質記錄[1]。如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規程；記錄的準確性應當經過核對；如使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內便于查閱[2]。

采集完成的結果要打印為書面紙質報告，要有QC分析人員和審核人員簽名確認。每批次的電子數據要及時儲存，要有儲存的文件夾和備份的文件名稱，要可讀取，進行的相關操作要有簽名。

1.5 與實際操作相一致無主觀造假和客觀輸入錯誤

數據可以由以下方式產生：（1）人工觀察的紙質記錄。（2）在設備方面：簡單光譜儀到復雜的可高度配置的計算機系統。數據完整性的內在風險根據數據級別（或系統生成的或數據的使用）不同而不同，因此是可以操作的（參見圖1）。[1]

圖1[1]

參考上述圖1，簡單系統（例如pH計和天平）可能只要求進行校驗，而復雜系統則需要進行“預定用途驗證”。在上圖中驗證工作從左到右增加。然而，公司一般會忽略顯然的低復雜性的系統。在這些系統中，可能會可以操作數據或重復測試以達到所想要的結果，而被發現的機會較低（例如，具有獨立系統的用戶可以設置輸出的參數，例如，傅里葉變換紅外光譜，紫外分光光度計）。[1]

為了防止數據與實際操作不一致（主觀造假和客觀輸入錯誤）：需要為這些簡單系統安裝審計追蹤功能或帶有可輸出的設備。對相關文件進行控制。對用戶進行控制，要是正確的用戶登錄進行分析測試，分析人員姓名要有記錄。對方法進行控制，使用的方法是否是正確版本，方法是否有被篡改。應該檢查的方面涵蓋：儀器參數；樣品變量；積分參數；峰定位；校正；確認；自定義計算；報告項目；簽名。在數據采集過程中，是否存在數據采集中斷的行為，在數據采集過程中是否存在強行終止運行中的序列或樣品。數據處理時，系統是否自動計算，如果計算，計算是否準確。對已完成最終審核的樣品序列是否有審核簽名確認書面鎖定相關樣品序列，以防止對其修改。數據報告，做好數據采集和數據備份，進行相關操作的人員簽字確認。

2 討論

隨著各國監管意識的不斷增強，數據完整性這一藥品生產質量管理的基本要求，旨在最大限度地降低數據完整性的內在風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，越來越受到各國食品藥品監督管理機構的重視。而EDQM推薦的ALCOA系統可以理論結合實際，更好地來管理實驗室的數據完整性。對于一個企業而言投資完善數據完整性可能是一筆不菲的且看不見回報的投資，但投資完善數據完整性并通過國外GMP認證的企業能在日益激烈的行業競爭中脫穎而出，具有更強的議價能力。緊跟數據完整性這一要求，抓住新一輪醫藥產業發展機遇，提高企業承接國際醫藥訂單的能力。

參考文獻

[1]MHRA.GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry[EB/OL].ht-tps：//www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/412735/Data_integrity_definitions_and_guidance_v2.pdf

[2]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[S].衛生部令第79號，

2010.