科學家首次化學全合成抗耐藥菌天然產(chǎn)物“甘露霉素”

南開大學元素有機化學國家重點實驗室陳弓教授率領科研團隊，歷時7年攻關，近日首次高效化學全合成抗耐藥菌天然產(chǎn)物“甘露霉素”。這項研究工作攻克了長期困擾科學界的糖肽合成難題，為開發(fā)有效應對“超級細菌”的新型抗生素藥物開辟出新徑。介紹該研究成果的論文日前在線發(fā)表于國際頂級化學學術刊物《美國化學會會志》（JAcs）上。

20世紀20年代，青霉素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類的“抗生素時代”。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，抗生素的使用使得人類平均壽命延長了15～20年。近年來，由于傳統(tǒng)抗生素的濫用，越來越多具有耐藥性的“超級細菌”頻頻肆虐，研發(fā)有效應對此類細菌的新型抗生素成為當務之急。

在藥物研發(fā)領域，從自然界中分離出具有獨特生物活性的天然產(chǎn)物，然后通過生物技術手段改變其化學結構，一直是新藥研發(fā)的重要手段。最早發(fā)現(xiàn)于20世紀50年代的“甘露霉素”，是一類從吸水鏈霉菌中提取出來的對多種耐藥菌有著突出抗菌活性的環(huán)狀糖肽天然產(chǎn)物，它能夠阻礙細菌細胞壁的形成，進而使致病菌溶解死亡。因為擁有突出的抗耐藥菌活性，“甘露霉素”也成為各國科學家爭相研究的“明星分子”。2002年，美國惠氏制藥公司組織了龐大的研發(fā)隊伍，在“甘露霉素”的化學和生物合成、抗菌機理和藥物開發(fā)等方面展開研究，通過一系列核磁光譜手段推斷出它的化學結構。然而由于“甘露霉素”具有高度復雜的糖肽結構，其關鍵的化學全合成一直未能實現(xiàn)，受制于這個瓶頸問題，相關藥物的研發(fā)也難以取得明顯進展。

陳弓教授帶領科研團隊經(jīng)過7年的艱苦探索，巧妙運用了金催化的俞氏糖苷化反應，高效構建了帶有N-甘露糖的N-Man-D-β hEnd片段，運用該課題組發(fā)展的鈀催化C-H鍵活化方法，高效制備了L-β MePhe單元，采用匯聚式的策略完成了環(huán)六肽骨架的組裝，最后經(jīng)過催化氫化整體脫保護實現(xiàn)了甘露霉素a和β的首次高效全合成。

“我們的工作也驗證了當年惠氏公司通過核磁光譜推導的化學結構的正確性，為類似復雜糖肽天然產(chǎn)物的合成提供了重要的策略指導。”陳弓教授介紹說，“更為重要的是，這項合成工作也為開發(fā)生產(chǎn)抗耐藥性病菌的新型抗生素打下了堅實基礎。”