N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺類單胺氧化酶抑制劑的合成及其生物活性研究

周石洋,郭香琴,楊 柳,楊善彬

·研究論文·

N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺類單胺氧化酶抑制劑的合成及其生物活性研究

周石洋1a,1b,郭香琴1a,1b,楊 柳1a,楊善彬1a,1b*

(1.重慶師范大學 a.化學學院；b.活性物質生物技術教育部工程研究中心制劑工程研究所，重慶 401331)

以取代苯甲酸為原料，經(jīng)縮合反應制得N-(2-溴乙基)苯甲酰胺類化合物(4a～4i);4a～4i經(jīng)N-烷基化反應合成N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺類化合物(1a～1i)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR,MS和元素分析表征。并對其生物活性進行了初步實驗。實驗結果表明：1a～1i對單胺氧化酶(MAO-A)有良好的抑制作用，其中1a最好，當IC50=3.652 μmol·L-1時,SI=42.32。

R-苯甲酸;苯甲酰胺;生物活性;MAO-A;合成

單胺氧化酶(MAO)是一種催化氧化單胺類遞質脫氨基代謝反應失活的酶，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)可以通過抑制去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺[1-2]等單胺類遞質的代謝失活，而減少腦內(nèi)5-HT和NA的氧化脫胺代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質5-HT或NA的濃度增加促使突觸的神經(jīng)傳遞而達到抗抑制的目的。MAO有兩種亞型：MAO-A和MAO-B[3-4]，在肝臟和大多數(shù)神經(jīng)元中都有單胺存在，具有寬廣和重疊的底物譜，都代謝多巴胺和5-HT，但MAO-A偏重于兒茶酚胺(去甲腎上腺素和腎上腺素)和5-HT的代謝有關，所以如果特異性地與MAO-A作用，則能提高藥物的選擇性而增強抗抑制作用；而MAO-B則偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和芐胺[5-6]。第一代單胺氧化酶抑制劑苯乙肼和反苯環(huán)丙胺對MAO具有不可逆的抑制作用，對MAO-A和MAO-B缺乏選擇性，與擬交感藥物和富含酪胺的食物具有廣泛相互作用，可引起高血壓危險，即所謂的“奶酪反應”[7]。于是開發(fā)了可逆性MAO-A抑制劑嗎氯貝胺，嗎氯貝胺通過可逆和選擇性地抑制MAO-A，增加細胞外去甲腎上腺素、多巴胺和5-HT的濃度，發(fā)揮藥效，由于保留了MAO-B降減單胺的功能，以及抑制酶作用的可逆性[8-9]。

本課題組結合嗎氯貝胺的分子結構，設計合成類似結構的一系列化合物。以取代苯甲酸(2)為原料，經(jīng)縮合反應生成N-(2-溴乙基)苯甲酰胺類化合物(4a～4i)；4a～4i經(jīng)N-烷基化反應合成N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺類化合物(1a～1i，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，MS和元素分析表征。并對其生物活性進行了初步測試。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZRD-1型全自動熔點儀(溫度未校正)；Brucker ARX-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Agilent 1100LC/MSD型質譜儀。

MAO[1]和3[10]按文獻方法制備；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 4a～4i的合成通法

在燒瓶中加入2 0.10 mol，3 2.46 g(0.12 mol)，氫氧化鈉4.8 g(0.12 mol)，N,N′-羰基二咪唑(CDI) 16.2 g(0.10 mol)和THF 100 mL,回流反應4 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用母液洗滌，經(jīng)丙酮重結晶得白色固體4a～4i，m.p.135～137 ℃(136～138 ℃[11])。

(2) 1a～1i的合成

在燒瓶中加入4a～4i 0.10 mol，嗎啉9.6 mL(0.12 mol),無水碳酸鉀6.9 g(0.05 mol)和甲苯100 mL，攪拌下于115 ℃回流反應4 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用母液洗滌，用丙酮50 mL重結晶得晶體1a～1i。

o-氟-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1a)：白色晶體，產(chǎn)率87%,m.p.112～114 ℃；1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.93(s,1H,PhH),7.49(s,1H,PhH),7.21(s,1H,PhH),7.15(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.2,160.4,131.9,131.8,124.7,121.6,115.8,66.3,56.7,53.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2F{[M+H]+}252.182 0，found 252.281 0。

m-氟-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1a)：白色晶體，產(chǎn)率85%,m.p.109～110 ℃；1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.72(s,1H,PhH),7.66(s,1H,PhH),7.42(s,1H,PhH),7.22(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,162.9,137.1,130.5,122.4,117.4,114.5,66.3,56.7,53.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2F{[M+H]+}252.182 0，found 252.281 0。

p-氟-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1a)：白色晶體，產(chǎn)率89%,m.p.120～121 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.93(s,2H,PhH),7.15(s,2H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ:165.7,163.4,133.1,129.4,115.7,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2F{[M+H]+}252.182 0，found 252.281 0。

o-氯-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1b)：白色結晶體，產(chǎn)率82%,m.p.131～133 ℃，1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.89(s,1H,PhH),7.51(s,1H,PhH),7.45(s,1H,PhH),7.32(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.2,135.6,130.6,130.5,129.8,129.7,127.1,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2Cl{[M+H]+}268.598 0，found 268.739 0。

m-氯-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1b)：白色結晶體，產(chǎn)率87%,m.p.123～125 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.96(s,1H,PhH),7.83(s,1H,PhH),7.52(s,1H,PhH),7.38(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,134.7,14.6,130.1,129.6,127.5,126.1,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2Cl{[M+H]+}268.598 0，found 268.739 0。

o-溴-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1c)：黃色晶體，產(chǎn)率80%,m.p.140～141 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.84(s,1H,PhH),7.61(s,1H,PhH),7.40(s,1H,PhH),7.38(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.2,139.2,132.1,130.6,127.8,127.6,120.7,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2Br{[M+H]+}314.052 0，found 314.281 0。

m-溴-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1c)：黃色晶體，產(chǎn)率78%,m.p.135～136 ℃;1H NMRδ：8.12(s,1H,PhH),8.00(s,1H,NH),7.89(s,1H,PhH),7.68(s,1H,PhH),7.33(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,134.6,133.0,132.1,129.9,127.5,122.4,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2Br{[M+H]+}314.052 0，found 314.281 0。

p-溴-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1c)：黃色晶體，產(chǎn)率84%,m.p.148～150 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.84(s,2H,PhH),7.61(s,2H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,133.1,129.7,124.0,66.3,56.7,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N2O2Br{[M+H]+}314.052 0，found 314.281 0。

o-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1d)：白色晶體，產(chǎn)率87%,m.p.135～136 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.83(s,1H,PhH),7.39(s,1H,PhH),7.25(s,1H,PhH),7.24(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2),2.35(m,3H,CH3);13C NMRδ：169.4,136.4,135.3,130.0,129.7,129.2,126.8,66.3,56.7,53.1,36.6,19.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd forC14H20N2O2{[M+H]+}248.213 0，found 248.404 0。

m-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1d)：白色晶體，產(chǎn)率85%,m.p.130～132 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.76(s,1H,PhH),7.75(s,1H,PhH),7.32(s,1H,PhH),7.31(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2),2.35(m,3H,CH3);13C NMRδ：165.7,137.5,133.8,130.5,128.4,128.2,127.7,66.3,56.7,53.1,36.6,20.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H20N2O2{[M+H]+}248.213 0，found 248.404 0。

p-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1d)：白色晶體，產(chǎn)率90%,m.p.139～140 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.83(s,2H,PhH),7.24(s,2H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2),2.35(m,3H,CH3);13C NMRδ：165.7,139.8,131.0,128.6,127.6,66.3,56.7,53.1,36.6,21.3;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H20N2O2{[M+H]+}248.213 0，found 248.404 0。

o-甲氧基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1e)：白色晶體，產(chǎn)率77%,m.p.140～141 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.84(s,1H,PhH),7.40(s,1H,PhH),7.00(s,1H,PhH),6.95(s,1H,PhH),3.73(m,3H,CH3O),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,157.4,131.9,131.3,122.0,121.8,111.3,66.3,56.7,55.9,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H20N2O3{[M+H]+}264.198 0，found 264.304 0。

m-甲氧基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1e)：白色晶體，產(chǎn)率78%,m.p.138～139 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.51(s,1H,PhH),7.46(s,1H,PhH),7.33(s,1H,PhH),7.02(s,1H,PhH),3.73(m,3H,CH3O),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(m,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,159.6,134.6,129.3,127.5,114.9,109.3,66.3,56.7,55.5,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H20N2O3{[M+H]+}264.198 0，found 264.304 0。

p-甲氧基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1e)：白色晶體，產(chǎn)率80%,m.p.144～146 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.84(s,2H,PhH),6.95(s,2H,PhH),3.73(m,3H,CH3O),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,160.4,133.1,130.0,113.7,66.3,56.7,55.5,53.1,36.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H20N2O3{[M+H]+}264.098 0，found 264.304 0。

o-氨基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1f)：白色晶體，產(chǎn)率89%,m.p.137～139 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.70(s,1H,PhH),7.26(s,1H,PhH),6.80(s,1H,PhH),6.64(s,1H,PhH),4.00(t,J=7.2 Hz,2H,NH2),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：166.4,146.5,130.8,128.1,125.1,120.4,115.7,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19N3O2{[M+H]+}249.108 0，found 249.374 0。

m-氨基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1f)：白色晶體，產(chǎn)率88%,m.p.136～137 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.31(s,1H,PhH),7.19(s,1H,PhH),7.15(s,1H,PhH),6.71(s,1H,PhH),4.00(t,J=7.2 Hz,2H,NH2),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,146.7,127.5,127.4,127.1,116.4,115.5,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19N3O2{[M+H]+}249.108 0，found 249.374 0。

p-氨基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1f)：白色晶體，產(chǎn)率91%,m.p.140～141 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.70(s,2H,PhH),6.64(s,2H,PhH),4.00(t,J=7.2 Hz,2H,NH2),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,149.1,129.3,126.7,113.2,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19N3O2{[M+H]+}249.108 0，found 249.374 0。

o-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1g)：白色晶體，產(chǎn)率88%,m.p.137～139 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.78(s,1H,PhH),7.34(s,1H,PhH),7.00(s,1H,PhH),6.91(s,1H,PhH),5.00(s,1H,OH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,159.1,131.9,128.6,122.0,117.3,115.1,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H18N2O3{[M+H]+}250.120 0，found 250.392 0。

m-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1g)：白色晶體，產(chǎn)率87%,m.p.135～137 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.51(s,1H,PhH),7.42(s,1H,PhH),7.27(s,1H,PhH),6.98(s,1H,PhH),5.00(s,1H,OH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,157.7,134.6,129.9,127.5,116.6,114.6,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H18N2O3{[M+H]+}250.120 0,found 250.392 0。

p-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1g)：白色晶體，產(chǎn)率90%,m.p.140～141 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.78(s,2H,PhH),6.91(s,2H,PhH),5.00(s,1H,OH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,157.8,133.1,127.7,115.7,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:calcd for C13H18N2O3{[M+H]+}250.120 0，found 250.392 0。

o-硝基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(o-1h)：黃色晶體，產(chǎn)率60%,m.p.165～166 ℃;1H NMRδ：8.37(s,1H,PhH),8.21(s,1H,PhH),8.00(s,1H,NH),7.83(s,1H,PhH),7.77(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：166.4,148.4,129.4,128.6,128.1,125.1,120.4,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N3O4{[M+H]+}279.263 0，found 279.405 0。

m-硝基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(m-1h)：黃色晶體，產(chǎn)率54%,m.p.160～161 ℃;1H NMRδ：8.88(s,1H,PhH),8.44(s,1H,PhH),8.34(s,1H,PhH),8.00(s,1H,NH),7.70(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,140.5,127.5,127.4,127.1,117.3,116.4,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N3O4{[M+H]+}279.263 0，found 279.405 0。

p-硝基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(p-1h)：黃色晶體，產(chǎn)率67%,m.p.169～170 ℃;1H NMRδ：8.37(s,2H,PhH),8.32(s,2H,PhH),8.00(s,1H,NH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,140.5,128.7,126.7,117.3,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H17N3O4{[M+H]+}279.263 0，found 279.405 0。

N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺(1i)：白色晶體，產(chǎn)率87%,m.p.101～102 ℃;1H NMRδ：8.00(s,1H,NH),7.95(s,2H,PhH),7.51(s,2H,PhH),7.44(s,1H,PhH),3.67(t,J=5.1 Hz,2H,NHCH2),3.30(t,J=5.0 Hz,4H,CH2NCH2),2.66(t,J=5.3 Hz,2H,NCH2),2.37(t,J=7.1 Hz,4H,CH2OCH2);13C NMRδ：165.7,133.8,128.9,128.6,127.7,66.3,56.7,55.1,36.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H18N2O2{[M+H]+}234.093 0，found 234.280 0。

1.3 生物活性測試

設置空白對照和陽性藥物對照(以雷沙吉蘭為陽性藥物)，MAO抑制藥物的體外篩選參考文獻[2]方法進行。

2 結果與討論

2.1 合成

考察了不同取代基及取代位置對1a～1i合成的影響。選擇了兩類取代基，供電子基和吸電子基(Scheme 1)。供電子基的產(chǎn)率明顯比吸電子基的產(chǎn)率高(1a：85%～89%；1h：54%～67%)。這是因為供電子基能使苯環(huán)活化，從而影響產(chǎn)率。就供電子基而言，其產(chǎn)率也有點差異(1b：82%～87%；1g：87%～90%)，主要是因為各取代基供電能力差異，比如NH2的供電子能力最強，其產(chǎn)率最高(1f：88%～91%)。

2.2 生物活性

評價了1a～1h對MAO的抑制活性，其IC50見表1。

表1 1a～1h對MAO的抑制活性

注:*沒有抑制作用;-沒有相關值

由表1可見，1a～1i對MAO-A的抑制活性比對MAO-B的抑制活性要高。1a對MAO-A的抑制活性最好(IC50=3.652 μmol·L-1,選擇性指數(shù)(SI)=42.32)，1b、1f、1g、1i的抑制活性也較好，IC50分別為5.741 μmol·L-1,7.451 μmol·L-1,8.548 μmol·L-1和10.653 μmol·L-1,SI分別為35.90，17.03，15.92和13.23。 取代基不同其抑制效果也不同，供電子基團的抑制活性明顯高于吸電子基團的抑制活性，主要是由于基團的供電子能力和空間構象等原因所導致。Rasagiline作為標準參照物，對MAO-A和MAO-B的抑制性都比較好，但其SI值比較低，說明其選擇性不如1a～1i對MAO-A選擇性好。

以取代苯甲酸為原料合成了N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酰胺類化合物(1a～1i)。并對其生物活性進行了初步試驗，試驗結果表明：1a～1i對單胺氧化酶(MAO-A)有良好的抑制作用，其中1a最好，當IC50=3.652 μmol·L-1時,SI=42.32。

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Study On Synthesis and Bioactivities ofN-[2-(4-morpholinyl)ethyl] Benzamides as Monoamine Oxidase Inhibitor

ZHOU Shi-yang1a,1b,GUO Xiang-qin1a,1b,YANG-Liu1a,YANG Shan-bing1a,1b*

(a.College of Chemistry；b.Pharmaceutical Engineering Institute of Engineering Research Center of Biotechnology of Active Materials(Minsitry of Education),1.Chongqing Normal University,Chongqing 401331,China)

N-(2-bromoethyl) benzamide compounds (4a～4i) were synthesized by the condensation reaction of substituted benzoic acids.N-[2-(4-morpholinyl)ethyl] benzamide compounds(1a～1i) were synthesized byN-alkylation reaction of 4a～4i.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR,MS and elemental analysis.The bioactivities were investgated.The results showed that 1a～1i have good inhibitory effect for MAO-A,1a exhibited best inhibitory with IC50=3.652 μmol·L-1,SI=42.32.

R-benzoic acid；benzamide；bioactivity；MAO-A；synthesis

2016-05-31

重慶市社會民生科技創(chuàng)新專項資助項目(cstc2015shmszx80060)；活性物質生物技術教育部工程研究中心開放基金資助項目(20150408)

周石洋(1986-)，男，漢族，湖南懷化人，碩士，主要從事藥物設計與合成的研究。 E-mail:zhoushiyang520@126.com

楊善彬，博士，教授，E-mail:shanbiny@126.com

O623.626；O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16135