伐地那非的合成工藝改進

劉志瑞,李曉利,呂 佩,程卯生,沙 宇

(沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110016)

·制藥技術·

伐地那非的合成工藝改進

劉志瑞,李曉利,呂 佩,程卯生,沙 宇*

(沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110016)

以2-乙氧基苯腈為原料，依次經Pinner反應和肼解反應制得中間體2-乙氧基苯甲亞胺酸酰肼(3)；3經兩步環合，氯磺化和氨化反應制得伐地那非，其結構經1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證，總收率31.6%。

2-乙氧基苯腈；伐地那非;Pinner反應;藥物合成;工藝改進

伐地那非(8)，化學名為2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三聯氮-4-酮，是德國Bayer公司研發的一種選擇性PDE5抑制劑，主要用于治療男性勃起功能障礙，2003年在美國批準上市[1]。8作為新一代的高選擇性PDE5抑制劑具有用量小、起效快、副作用小、持續時間長等優點，現已成為臨床治療男性勃起功能障礙的一線藥物[2]。

文獻報道了合成8的多種方法[3-6]，其中Nowakowski等[3]所報道的方法最常見。即以2-乙氧基苯腈為起始原料，與鹽酸羥氨發生加成反應，再經還原、肼解，兩步環合、磺化、氯代、胺化等8步反應合成8，總收率25.8%。原路線中Pd/C催化的氫氣還原反應需加壓設備，故成本較高，而且Pd/C在后處理時易發生火災，影響產品質量，使其在工業應用上受到限制。并且在合成關鍵中間體3-正丁酰胺基丁酸乙酯-2-酮(5)時采用一鍋法，副產物較多[7，13]，產品純度的穩定性無法保證。因此該路線存在諸多弊端。

本文結合相關文獻[7-11]，對原路線進行優化改進。以2-乙氧基苯腈(1)為起始原料，經Pinner反應[7，9]合成2-乙氧基苯甲亞胺酸乙酯(2)，再進行肼解[7-8]，兩步環合，氯磺化[10-11]，以及胺化等6步反應得到8(Scheme 1)，總收率31.6%，其結構經1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

B-540型數字熔點儀；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS內標)；Agilent 1260-6120型單四極桿液相色譜質譜聯用儀；Waters 2489型液相色譜儀。

1，國藥集團;2-乙氧基苯腈(4)按文獻[12]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三頸瓶中加入1 110.0 g(0.75 mol)和氯化氫的無水乙醇溶液250 mL(4.7 mol·L-1)，于室溫反應12 h。旋蒸除溶，殘余物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，取水相，于0～5 ℃，向水相緩慢滴加3.0 mol·L-1的氫氧化鈉溶液，調至pH>10，用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得橘黃色固體2 140.9 g，用混合溶劑[V(環己烷)：V(乙酸乙酯)=4：1]重結晶得淡黃色固體2 127.3 g，收率87.9%；MS(ESI)m/z:194.2{[M+H]+}。

(2) 2-乙氧基苯甲亞胺酸酰肼(3)的合成

在三頸瓶中加入2 9.7 g(50.0 mmol)和無水甲醇200 mL，于0～5 ℃滴加水合肼2.8 g(55.0 mmol)，滴畢，于室溫反應12 h。旋蒸除溶，剩余物溶于乙酸乙酯100 mL，用無水硫酸鈉干燥過夜。旋蒸除去有機相得淡黃色油狀液體3 10.3 g；1H NMRδ:1.43(t,J=7.0 Hz,3H),4.09(q,J=7.0 Hz,2H),4.09(br s,2H),5.14(br,2H),6.90(d,J=8.3 Hz,1H),6.96(dt,J=7.6 Hz,0.84 Hz,1H),7.30(dt,J=8.4 Hz,1.8 Hz,1H),7.74(dd,J=7.7 Hz,1.7 Hz,1H);MS(ESI)m/z:179.1{[M+H]+}。

(3) 5的合成

在三頸瓶中依次加入3 10.3 g(58.0 mmol)，4 18.4 g(85.0 mmol)和無水甲醇500 mL，升溫回流反應1 h。旋蒸除溶，剩余物加乙酸乙酯，用水洗滌，水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除溶得橘黃色固體22.1 g，用混合溶劑[V(環己烷)：V(丙酮)=4：1]重結晶得淡黃色粉末5 9.7 g，兩步總收率58.6%；1H NMRδ:0.85(t,J=7.4 Hz,3H),1.31～1.35(m,6H),1.46～1.55(m,2H),2.04～2.15(m,2H),4.15(q,J=6.9 Hz,2H),5.06(t,J=6.7 Hz,1H),7.10(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.56(dt,J=7.9 Hz,1.5 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),8.17(d，J=7.6 Hz,1H),13.56(brs,1H);MS(ESI)m/z:331.1{[M+H]+},661.2{[2M+H]+},683.2{[2M+Na]+}。

(4) 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)的合成

在三頸瓶中加入5 9.7 g(29.3 mmol)和氯仿100 mL，于室溫滴加三氯氧磷4.0 mL(44.1 mmol)，滴畢，升溫回流反應3 h。冷卻至室溫，將反應液緩慢倒入冰水200 mL中淬滅反應，分液,水相用氯仿(3×200 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得灰褐色粉末6 8.8 g，收率96.2%；1H NMRδ:0.92(t,J=7.4 Hz,3H),1.31(t,J=6.9 Hz,3H),1.69～1.78(m,2H),2.48(s,3H),2.83(t,J=7.4 Hz,2H),4.11(q,J=6.9 Hz,2H),7.06(d,J=7.4 Hz,1H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),7.49～7.54(m,2H),11.50(s,1H);MS(ESI)m/z:313.1{[M+H]+}；GC-MSm/z:312.2,297.2,284.2, 269.2,256.2,166.2,67.1。

Scheme 2

(5) 2-(2-乙氧基-5-氯磺酰基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)的合成

在三頸瓶中加入6 8.8 g(28.2 mmol)和氯仿500 mL，滴加氯磺酸5.8 mL(85.0 mmol)，滴畢，升溫回流反應1 h。冷卻至室溫，將反應液緩慢滴入冰水中淬滅反應，分液。水相用氯仿(3×200 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得淡黃色粉末7 10.4 g，收率88.7%；MS(ESI)m/z:411.1{[M+H]+}。

(6) 8的合成

在三頸瓶中加入7 10.4 g(25.3 mmol)，三乙胺3.8 g(38.0 mmol)和氯仿100 mL，攪拌下滴加1-乙基哌嗪4.8 mL(38.0 mmol)，滴畢，反應30 min。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，用混合溶劑[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5：1]重結晶得類白色晶體8.9 g，收率72.0%，純度99.6%[HPLC(流動相:水/乙腈=65/35,V/V)，pH=6.0，面積歸一化法]，m.p.191.0～191.7 ℃;1H NMRδ:1.02(s,3H),1.08(t,J=7.3 Hz,3H),1.60(t,J=7.0 Hz,3H),1.82～1.91(m,2H),2.48(br s,2H),2.61(br s,4H),2.64(s,3H),2.99(t,J=7.7 Hz,2H),3.14(br s,4H),4.34(q,J=7.0 Hz,2H),7.16(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(dd,J=8.8 Hz,2.3 Hz,1H),8.45(d,J=2.3 Hz,1H),9.68(s,1H);13C NMRδ:160.7,155.5,146.6,144.8,138.1,132.6,130.6,126.4,121.4,114.1,113.7,65.4,51.7,51.5,46.4,27.6,20.7,14.7,14.6,14.2,12.3;MS(ESI)m/z:245.1{[M+2H]+},489.2{[M+H]+},977.3{[2M+H]+};HR-MS(ESI)m/z:489.230 4{[M+H]+}。

2 結果與討論

2.1 合成

(1) 5的合成

5是合成8的關鍵中間體。文獻[13]報道的合成方法以1為起始原料，首先與鹽酸羥胺加成生成2-乙氧基-N-羥基苯甲咪(9)，然后9在鈀碳催化下經氫氣還原生成2-乙氧基苯甲咪(10)；10再與水合肼發生肼解反應生成3；3與中間體4環合生成5(Scheme 2)。

該路線中從化合物1制備5需要四步反應，從10到5用一鍋法制備，不僅收率低而且副反應較多。本文由1通過Pinner反應制備2，純化后的2與水合肼幾乎是定量反應生成3；3與4反應制備5，化合物1經三步反應制備化合物5。綜上所述，該文所用路線較短，且產品純度高，適合大規模生產。

(2) 8的合成

原路線中，6首先經濃硫酸磺化，然后與氯化亞砜反應生成7；7與1-乙基哌嗪胺化生成8，中間經歷了三步反應，無形中增加了設備成本和時間成本。本文所用路線直接用6與氯磺酸反應，一步生成7；7與1-乙基哌嗪胺化生成8。這樣本文路線由6合成8減少為兩步反應，收率相當，但產品質量得到提高，生產成本降低。

對伐地那非的合成工藝進行了改進。以2-乙氧基苯腈為起始原料，經過Pinner反應、肼解、兩步環合、氯磺化、以及胺化等6步反應合成伐地那非。本文所用路線較短，原料廉價易得，反應條件溫和，副反應少，后處理簡單，總收率為31.8%，高于文獻[2]報道的25.8%。產品純度大于99.6%，單雜均小于0.1%，符合中國藥典對原料藥的質量要求。

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Process Improvement on the Synthesis of Vardenafil

LIU Zhi-rui,LI Xiao-li,Lü Pei,CHENG Mao-sheng,SHA Yu*

(Key Laboratory of Structure-Based Drug Design &Discovery,Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

An intermediate，2-ethoxybenzohydrazonamide(3),was prepared by the reaction of Pinner and hydrazinolysis from 2-ethoxybenzonitrile.Vardenafil was synthesized by two successive cyclizations,chlorosulfonation,and amination from 3.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).The total yield was 31.6%.

2-ethoxybenzonitrile;vardenafil;Pinner reaction;drug synthesis;process improvement

2016-04-19；修改日期：2016-09-16

劉志瑞(1988-)，男,漢族，山東臨沂人，碩士研究生，主要從事化學原料藥和醫藥中間體的合成工藝研究。 E-mail:liuzhiruirui@163.com

沙宇，副教授，Tel.024-23986418,E-mail:shayu@syphu.edu.cn

R914.5；O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16108