針刺治療卒中后抑郁及其與細胞因子的相關性研究*

阮 甦 劉建忠 黃倩如 張益偉

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【科研進展】

針刺治療卒中后抑郁及其與細胞因子的相關性研究*

阮 甦1劉建忠2黃倩如3張益偉1

目的通過觀察治療前后血白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平的變化，了解針刺治療卒中后抑郁的臨床療效，探討針刺治療卒中后抑郁的可能機制。方法將60例符合課題入組標準的患者，按隨機數字表法分為試驗組、對照組，每組各30例；對照組采用常規治療和鹽酸氟西汀分散片干預治療，試驗組在常規治療的基礎上加用針刺干預治療，療程均為28天；于治療前及治療后28天分別評估NIHSS、HAMD表，并檢測治療前后血IL-6、TNF-α含量。結果兩組治療后HAMD、NIHSS評分均下降，患者抑郁情緒均有改善，神經功能好轉，血清IL-6、TNF-α濃度均下降。對照組臨床有效率為76.67%，試驗組有效率86.67%。結論針刺在臨床治療卒中后抑郁方面療效優于單純的氟西汀治療，值得臨床推廣與應用；抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴重程度存在正相關，推測針刺可能通過降低血清IL-6、TNF-α濃度，減輕炎癥反應的方式達到治療卒中后抑郁的目的。

卒中后抑郁；針刺療法；白細胞介素6(IL-6)；腫瘤壞死因子(TNF-a)

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中后的常見并發癥，臨床多表現為情緒低落或言語減少、焦慮失眠、悲觀失望等, 重者可有身體不適、運動遲滯, 甚至有厭世、自殺傾向。卒中后抑郁不僅增加了患者的家庭壓力，給社會造成負擔，更是嚴重影響了患者的神經功能恢復，降低其生活質量[1]，甚至增加了死亡率。國外學者有報道PSD的發生率為30%～35%[2]，但多數在30%～50%,Sun N等[3]發現中國卒中后抑郁的發病率為36.4%。卒中后抑郁發病率高，危害重，故我們從針刺入手，期待為患者提供治療該病更為經濟、更為有效的治療方式，并從細胞因子的角度探討針刺治療卒中后抑郁的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共收集60例急性腦梗死后的抑郁患者，病例來源為福建中醫藥大學附屬人民醫院、福建中醫藥大學附屬康復醫院腦病科門診及住院部的患者。其中男性患者34例，女性患者26例；年齡在31～82歲之間，平均年齡為(67.30±10.34)歲(P>0.05)，具有可比性；病例收集時間為2014年2月—2016年2月。將60例病例，隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。隨機分組方法參考賴世隆主編的《中藥臨床試驗》中的隨機化方法產生隨機數字，分為2組，制作隨機分配卡片，用信封封好，每個信封貼有編號，然后按就診順序進入實驗。

1.2 診斷標準腦梗死西醫診斷標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》中的《中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則》擬定[4]；卒中后抑郁西醫診斷標準：參照《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第三(CCMD-3)[5]。

1.3 納入標準①符合上述兩項診斷標準者；②按漢密爾頓抑郁量表評定總分≥8分；③患者自愿，并簽定知情同意書(患者因肢體障礙等原因不能簽定知情同意書者，由患者家屬代簽)。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組采用常規治療聯合鹽酸氟西汀分散片(禮來蘇州制藥有限公司，規格20mg，國藥準字J20120001)干預治療，每次20mg qm，療程4周。

1.4.2 試驗組在常規治療的基礎上加用針刺治療。針灸針:選用華佗牌無菌針灸針25mm(1.0寸)，蘇食藥監械(準)字2012第2270864號。按照國家標準《經穴部位》取穴。取穴：百會、印堂、合谷(雙)、太沖(雙)、神門(雙)、內關(雙)；以上各穴均采用平補平瀉手法，留針30min，1 次/日，6次/周，療程4周。

1.5 觀察指標評估治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)的變化，檢測血IL-6、TNF-α水平的變化。安全性評價主要觀察并記錄兩組患者治療前后生命指征，三大常規，心電圖，心、肝、腎功，電解質的變化以及是否有針刺、用藥的不良反應[6]。

1.6 療效判定標準抑郁程度療效標準按HAMD量表評估，抑郁程度的療效評估標準：參照《精神科評定量表》制定。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。痊愈：HAMD 評分減少>75%；顯效：HAMD 評分減少51% ～75%；有效：HAMD評分減少25%～50%；無效：HAMD 評分減少<25%。

2 結果

2.1 治療前兩組患者臨床觀察變量比較IL-6、TNF-α三個指標的單位為ng/L，NIHSS表、HAMD量表的單位為分。統計結果顯示對照組、試驗組治療前各項指標，無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 治療前兩組各觀察指標的比較 (例，

注:治療前兩組患者血IL-6、TNF-α、NIHSS表、HAMD量表評分的比較1)P>0.05，差異無統計學意義，具有可比性

2.2 試驗組、對照組患者治療前后各變量的比較對照組和試驗組治療前、后血IL-6、TNF-α及NIHSS、HAMD量表比較，差異均具有統計學意義，兩組治療均使IL-6、TNF-α濃度下降，NIHSS、HAMD分數下降，且試驗組降低幅度比對照組大，見表2。

表2 治療前、后兩組各觀察指標的比較

表2 治療前、后兩組各觀察指標的比較

項目時間IL-6TNF-αNIHSS評分HAMD評分試驗組治療前15.93±4.0031.76±5.359.47±3.4120.50±1.48治療后8.87±1.601)22.47±3.821)4.70±2.651)10.33±2.801)對照組治療前13.93±3.8934.30±4.829.17±2.7321.13±1.94治療后10.43±2.981)27.60±6.711)5.96±2.311)12.20±2.821)

注:兩組患者治療前、后IL-6、TNF-α、NIHSS、HAMD評分的比較1)P<0.01，均具有顯著差異性

2.3 相關性的比較對照組、試驗組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關。且試驗組相關系數大于對照組相關系數。說明患者抑郁程度與IL-6、TNF-α呈正相關。即患者抑郁程度越重，血IL-6、TNF-α含量越高。見表3。

表3 兩組相關性比較

注:兩組HAMD量表的差值與各項指標差值之間的相關性比較P<0.05，差異具有統計學意義

2.4 臨床療效比較對照組與試驗組比較，試驗組臨床總有效率高于對照組，二者比較具有統計學意義，見表4。

表4 臨床療效比較

注:兩組臨床療效的比較P<0.05，差異具有統計學意義

2.5 臨床用藥、針刺安全評估兩組患者在治療過程中，監測安全性指標均未出現異常，在針刺、用藥過程中均未出現暈針、滯針、彎針、血腫等不良反應。

3 討論

中醫古籍中并沒有明確的關于卒中后抑郁的記載，其散見于“中風”“郁病”“郁證”等范疇。卒中后抑郁既有情志不暢，焦思多慮，失眠等癥狀，又多伴有半身不遂，故可歸屬中醫學“郁證”與“中風”的合病?，F代大多醫家認為卒中后抑郁病性多虛實兼見[7]，病因病機為中風后氣機逆亂，氣血陰陽失衡，使腦失所養，神失所藏，病變主要在腦，與肝、心、脾、腎相關，治療當調理髓海、解郁安神。董巖等[8]認為卒中后抑郁病初起多為實證，若病久則轉為虛證，此為本病的病機轉換過程。

現代醫學對PSD發病機制尚不完全清楚，目前認為可能與內源性機理學說、反應源機理學說、致炎因子作用、遺傳變異學說有關[9]。血清細胞因子與腦卒中后抑郁的發生機制尚未明確。但有研究發現[10]，免疫系統作為大腦的一種“彌散感覺器官”，其可以與大腦形成雙向聯絡網，隨著免疫細胞的激活，可以導致大腦發生變化，進而出現情感、認知及行為的改變，而血清細胞因子參與了神經-內分泌-免疫過程，進而亦可能參與了抑郁癥狀的發生過程。腦卒中后的炎癥因素參與了PSD的發生發展，可能是炎癥導致機體內環境失衡和代謝紊亂，從而影響腦內神經遞質分泌的平衡，而導致抑郁情緒[11]。Spalletta等[12]認為，PSD的發生可能與免疫激活，導致細胞因子分泌增多有關，提出了“細胞因子假說”。Su等[13]通過對PSD患者1年的追蹤調查研究，發現IL-6、IL-10、TNF-a和IFN-r均升高，提出免疫失衡在PSD的病理生理過程中發揮重要作用，而IL-6、TNF-a則是導致免疫失衡的關鍵性細胞因子。IL-6與TNF-a有顯著的正相關性，濃度可反映腦梗死后抑郁的嚴重程度。時新艷[14]、Hong M[15]等研究發現卒中后抑郁患者血清中IL-6、IL-12和TNF-a的水平明顯升高，與已有的研究結果相符合，以上結果進一步支持了PSD的細胞因子假說。在抑郁癥的動物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報道一致[16]。

針刺是中國傳統醫學一個重要的治療手段，多項試驗研究證實針刺治療抑郁具有顯著的療效；卒中后抑郁患者的病位主要在腦，與督脈的關系相當密切，《難經·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風府，入屬于腦”，可見針刺督脈對神志病的治療有著重要的作用，臨床中亦發現針刺督脈可“調神導氣”，調整“腦神紊亂”，在神氣正常的基礎上，才可能使軀體癥狀得到改善[17]。又因卒中后抑郁的基本病機為氣機郁滯，臟腑陰陽氣血失調,故以“調理髓海、解郁安神“為治則。取穴以督脈和手足厥陰、手少陰穴為主。主穴：百會、印堂、合谷、太沖、神門、內關。百會穴別名“三陽五會”，首見于《針灸甲乙經》，歸屬督脈，為足三陽、足厥陰、督脈等經脈的交會穴，《針灸大成》記載：“百會主頭風中風，驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚”，針刺百會穴能夠激發陽氣，濡養腦竅，化痰通絡，安神定志；文獻研究顯示在卒中后抑郁的治療中百會穴的取穴頻率高達76%[18]，針刺百會穴可減低炎性細胞因子反應，從而達到抗抑郁的目的[19]；印堂穴為經外奇穴，但位于督脈循行線上, 具有調理腦神的作用；太沖為肝經原穴，有疏肝理氣、解郁安神之功，合谷配太沖為“四關穴”，針之可疏肝理氣，開郁化滯。神門為心經原穴，有交通心腎、安神定志作用。內關為心包絡經之絡穴，有寬胸順氣、解郁安神作用，正如《針灸甲乙經》中說:“失智, 內關主之”。上述諸穴合用，共奏調理髓海、解郁安神的功能。

通過對符合入組標準的60例卒中后抑郁患者，治療前后的NIHSS評分、HAMD量表的分析我們發現，經治療后兩組患者的NIHSS評分、HAMD總分均有所下降。NIHSS評分是評估患者神經功能缺損程度的客觀指標，經治療后兩組患者評分均有下降，且試驗組加用針刺治療后評分比對照組更低，說明針刺確有改善卒中后抑郁患者神經功能水平的作用，推測針刺具有通經活絡、舒筋活血的作用，因而促進神經功能的改善。

HAMD表是本次課題中用于抑郁程度療效評估的量表。通過對兩組患者治療前后量表總分的比較，我們發現兩組患者的抑郁總分都有下降，說明兩組患者經治療后抑郁情緒都有所改善；試驗組總有效率為86.67%，對照組總有效率為76.67%，提示我們針刺確有改善抑郁患者情緒的作用，這與以往的研究結果相一致，且臨床療效方面優于單純的氟西汀治療。試驗組在治療的過程中未出現藥物不良反應，或者暈針、斷針、紅腫等現象，說明針刺治療卒中后抑郁不僅療效顯著而且安全性高，值得臨床推廣與應用。

對檢測指標IL-6、TNF-a的觀察發現，經治療后二者的濃度均有所下降，且兩組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關，即卒中患者的抑郁程度越嚴重，HAMD量表分數越高，血中IL-6、TNF-a的含量越高，說明卒中后抑郁與細胞因子存在正相關性。其次，試驗組的相關系數大于單純西藥組，說明針刺可在一定程度上降低IL-6、TNF-a含量，減輕卒中后抑郁患者的炎癥反應，從而改善患者的抑郁情緒。抑郁癥的動物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報道一致[16]。

針刺治療抑郁癥的機制研究主要是圍繞神經遞質、內分泌及免疫功能變化等進行[20]。在模擬抑郁大鼠的實驗中發現針刺可以降低抑郁大鼠血清、海馬、額葉皮層IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平，同時能使神經細胞的水腫程度降低，推測針刺可抑制炎性細胞因子,緩解抑郁癥外周和中樞炎癥反應,從而提供卒中后抑郁神經保護作用，這可能是針刺發揮抗抑郁作用的機制之一[21]。

綜上并結合本課題的研究結果，我們推測針刺可能通過降低IL-6、TNF-a含量，減輕炎癥反應的方式來改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒，且抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴重程度存在正相關。

[1] 王允琴.卒中后抑郁對神經功能恢復的影響[J].安徽衛生職業技術學院學報,2014,13(3):111-112.

[2] Schulte-Altedorneburg M, Bereczki D.Post-strokedepression[J].Orv Hetil， 2014，155(34):1335-1343.

[3] Sun N, Li QJ, Lv DM, et al. A survey on 465 patients with post-stroke depression in China[J]. Arch PsychiatrNurs, 2014, 28(6):368-371.

[4] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2010[S].中國全科醫學,2011,2(4):16-19.

[5] 中華醫學會精神科學會.中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[M].3版.濟南：山東科學技術出版社,2001：48-49.

[6] 袁芳.治療藥物安全性評價的研究進展[J].湖南中醫藥大學學報,2013,33(12):109-110.

[7] 段佩鑫,吳松鷹.卒中后抑郁發病機制的中西醫研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2011,9(1):104-106.

[8] 董巖,楊波,宋景玲,等.腦卒中后抑郁患者中醫證型與神經功能及精神心理學表現的關聯[J].中國臨床康復,2006,10(47):21-24.

[9] 魏海燕,成勇. 卒中后抑郁的發病機制研究進展[J]. 神經損傷與功能重建,2014,9(4):335-336.

[10] Almeida OP, Marsh K, Alfonso H, et a1. B-vitamins reduce the long-term risk of depression after stroke: The VITATOPS-DEP trial[J]. AnnNeurol,2010,68(4):503-510.

[11] Pascoe MC, Crewther SG, Carey LM, et al. Inflammation and depression:whypoststroke depression may be the norm and not the exception[J]. Int J Stroke,2011,6(2):128-135.

[12] Spalletta G, Bossù P, Ciaramella A, et al, Robinson RG. The etiology of poststroke depression: a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines[J]. Mol Psychiatr,2006,11(11):984-991.

[13] Su JA，Chou SY，Tsai CS，et a1.Cytokine changes in the patho-physiology of post—stroke depression[J].Gen Hosp Psychiatry，2012，34(1)：35-39.

[14] 時新艷.老年腦卒中后抑郁情緒與血清中IL-6、IL-23和TNF-α表達的關系[J].中國老年學雜志,2013,33(19):4859-4860.

[15] Hong M, Zheng J, Ding ZY, et a1. Imbalance between Th17 and Treg cells may play an important role in the development of chronic unpredictable mild stress-induced depression in mice[J].Neuroimmunomodulation, 2013,20(1):39-50.

[16] Song C，Wang H.Cytokines mediated inflammation and decreased neurogenesis in animalmodels of depression[J].ProgNeuropsychophar-macolBiol Psychiatry，2011，35(3)：760-768.

[17] 翟春暉.腦藏元神臨床應用體會[J].中醫臨床研究,2014,6(30):21-22.

[18] 張建泉,劉正芳,陳坤.針刺治療腦卒中后抑郁穴位選擇文獻研究[J].實用中醫內科雜志,2013,27(3):9-10.

[19] 孫華,趙慧,張捷,等.針刺百會、足三里對抑郁癥患者血清炎性細胞因子水平的影響[J].中國針灸,2010,30(3):195-199.

[20] 張志珺,袁勇貴.卒中后抑郁障礙:機制、診斷與治療[J].中國卒中雜志,2014,9(1):5-8.

[21] 金樹英,戶麗,包伍葉,等.針刺對慢性應激抑郁大鼠血清和腦炎性細胞因子的影響[J].針灸臨床雜志,2014,30(5):57-60.

福建省教育廳項目(No.JB12130)

1.福建中醫藥大學附屬人民醫院腦病科(福州 350004)；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院院長辦公室(福州 350004)；3.福建中醫藥大學第一臨床醫學院系(福州 350004)；

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.065

1003-8914(2016)-22-3366-04

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