恩替卡韋與拉米夫定抗病毒治療重型乙型肝炎臨床對照研究

李虹慶，趙 具也，羅 剛，陳薪屹

（四川省攀枝花市中心醫院，四川 攀枝花 617067）

恩替卡韋與拉米夫定抗病毒治療重型乙型肝炎臨床對照研究

李虹慶，趙 具也，羅 剛，陳薪屹

（四川省攀枝花市中心醫院，四川 攀枝花 617067）

目的 探討恩替卡韋治療重型乙型肝炎對炎癥因子及血管內皮功能的影響。方法 選擇乙型肝炎患者80例，隨機分為觀察組與對照組，各40例，觀察組患者給予恩替卡韋，對照組患者給予拉米夫定。比較兩組治療前后腫瘤壞死因子－ （TNF－ ）、白細胞介素（IL）－6及血管內皮生長因子（VEGF）水平，以及治療1個月兩組血管通透性改變后的臨床癥狀。結果 治療后，觀察組TNF－ 及IL－6水平低于治療前（P＜0．05），且低于對照組治療后（P＜0．05）；觀察組VEGF水平低于治療前（P＜0．05），且低于對照組治療后（P＜0．05）；觀察組存在腹腔積液、門脈高壓及低蛋白血癥的比例低于對照組（P＜0．05）。結論 恩替卡韋治療重型乙型肝炎能有效抑制乙肝病毒復制，減輕肝細胞炎性反應，改善血管內皮細胞功能，尤其針對低蛋白血癥、腹腔積液及門脈高壓效果理想。

恩替卡韋；重型乙型肝炎；炎癥因子；血管內皮功能

目前，臨床公認的能有效控制乙型肝炎病毒（HBV）復制的藥物分為2類，其中核苷類藥物可用于肝硬化階段的治療，能緩解疾病進展，延緩肝細胞癌變[1]。其代表藥物為恩替卡韋，針對HBV，有高效性與低耐藥性雙重特點，已廣泛應用于乙型肝炎的臨床治療。但恩替卡韋治療后機體HBV變化情況與機體炎癥細胞因子之間的相關性及造成機體血管內皮的影響關系尚未明確[2]。國外研究提示，體內多種炎癥性細胞因子參與到乙型肝炎肝硬化的發生和發展過程中，主要因炎癥細胞的黏附、吞噬及殺滅效果，同時還對體內一氧化氮等血管擴張因子有一定影響[3]。本研究中主要探討恩替卡韋對重型乙型肝炎患者體內炎癥因子及血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇我院2011年1月至2014年8月收治的急性重癥乙型肝炎患者80例，均經臨床表現、生化檢查確診，排除合并肝硬化、肝癌、肝功能衰竭及嚴重心肺功能障礙者。入組后所有患者均簽署知情同意書，并申報我院醫學倫理委員會批準。按隨機數字表法分為兩組，各40例。觀察組患者中，男32例，女8例；年齡29～55歲，平均（41．2±2．9）歲；乙肝病程1～35年，平均（12．5± 2．5）年；治療時肝功能Child分級為B級19例，C級21例。對照組患者中，男31例，女9例；年齡29～56歲，平均（41．3±2．8）歲；乙肝病程1～34年，平均（12．6±2．5）年；治療時肝功能Child分級為B級17例，C級23例。兩組患者的性別、年齡、乙肝病程及治療時肝功能Child分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

所有患者均給予免疫調節、抗炎、抗氧化、抗纖維化、保肝護肝等對癥治療。在此基礎上，觀察組加用用恩替卡韋膠囊（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20080798，規格為每粒0．5 mg）口服，每日1次，每次0．5 mg；對照組加用拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20030581，規格為每片0．1 g）口服，每次100 mg，每日1次。連續治療3個月后觀察療效，比較兩組治療前后腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素（IL）－6及血管內皮生長因子水平，并統計治療后1個月兩組血管通透性改變后的臨床癥狀。采用酶聯免疫吸附法對患者血清中TNF－α及IL－6水平進行測定，試劑盒購于北京泰德生物醫藥工程有限公司；血管內皮生長因子（VEGF）水平檢測采用硝酸還原酶法，試劑購于南京建成生物試劑有限公司；操作均由同一有5年以上工作經驗的實驗員嚴格按照試劑盒操作說明進行。

1．3 統計學處理

采用 SPSS13．0統計軟件分析。計量資料以X±s表示，組間均數比較使用 t檢驗；組間率比較采用 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1和表2。

3 討論

HBV感染者肝炎病毒導致的機體炎性反應與機體的抗炎反應之間的平衡一旦失常，將導致患者臨床癥狀加重，誘發和加快肝硬化的發展[4]。已有研究證實，炎癥性細胞因子TNF－α及IL－6在乙型肝炎的發生和發展中起重要作用，其中TNF－α是由巨噬細胞及具有活性的單核細胞所分泌與產生的一種炎癥性細胞因子[5]。病理情況下，TNF－α可作為機體炎性反應的重要遞質，通過激活機體的枯否氏細胞，并調節星狀細胞的纖維化反應，增加體內細胞的增殖及膠原細胞的形成，引起肝小葉的形成，導致慢性肝炎后肝硬化的發生。IL－6主要由活化的巨噬細胞及淋巴細胞和上皮細胞分泌，能敏感地反應肝臟的炎癥狀態，均能作為炎癥急性期的反應誘導因子，是肝硬化的炎癥和免疫反應中一個重要炎性遞質[6]。TNF－α及IL－6水平均與肝臟的免疫狀態有關，是促進肝內炎性反應的相關因子。提示相對于拉米夫定，恩替卡韋在治療乙型肝炎過程中能有效抑制病毒對機體造成的免疫功能障礙，抑制患者機體炎性反應，延緩肝硬化甚至肝癌的發生[7]。本研究結果顯示，觀察組治療后，其TNF－α及IL－6水平均降低，可能是因為恩替卡韋比拉米夫定能更好地抑制肝細胞產生趨化因子及急性反應蛋白，尤其在急性重癥肝炎發病過程中，起到有效的肝細胞保護作用，減少和抑制機體急性炎癥損傷。肝臟炎性反應的減輕，取決于恩替卡韋對乙肝病毒復制抑制的效果，使用恩替卡韋治療后體內HBV－DNA水平降低和免疫應答能力提高有關。

表1 兩組患者TNF－ ，IL－6及血管內皮生長因子水平變化比較（±s，ng／L，n＝40）

表1 兩組患者TNF－ ，IL－6及血管內皮生長因子水平變化比較（±s，ng／L，n＝40）

注：與本組治療前比較，t＝21．999，16．222，15．937， P＜0．05；與對照組治療后比較，t＝4．937，6．378，16．490， P＜0．05。

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后TNF－268．9±36．8 135．2±11．1 269．1±37．2 231．5±30．6 IL－6 35．9±5．5 20．8±2．1 36．1±5．7 28．9±4．3 VEGF 86．5±15．8 42．1±7．8 36．1±5．7 28．9±4．3

表2 治療后1個月兩組患者血管通透性改變后臨床癥狀比較[例（%），n＝40]

VEGF作為最重要且能直接作用于血管內皮細胞的生長因子，能特異性地促進血管內皮細胞分裂、增殖及趨化，提高血管通透性，在血管功能的形成及表達中具有十分重要的價值[8]。對于乙型肝炎患者，VEGF在肝臟部位能進行原位的血管生成誘導，病理狀態下，尤其是重癥肝炎急性期患者，體內VEGF水平顯著升高。研究證實，乙型肝炎患者肝細胞的損害、肝硬化、肝癌的發生和發展均與VEGF密切相關[9]，尤其是損傷后的肝組織再生，如肝內血管內皮細胞的增生、肝臟組織中新生血管的形成及肝細胞的增殖、肝竇的重構等[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組VEGF水平顯著低于治療前及對照組治療后。相對于拉米夫定，觀察組使用的恩替卡韋可顯著改善患者肝功能，減少血管內皮細胞的通透性，從而減少腹腔積液及門靜脈高壓的形成及其嚴重程度[11]。而腹腔積液、門靜脈高壓及低蛋白血癥發生均與血管通透性增加有關，治療3個月后，觀察組仍存在腹腔積液、門脈高壓及低蛋白血癥的比例顯著低于對照組，說明通過恩替卡韋治療后VEGF水平顯著降低，對于降低血管通透性、減少以上臨床癥狀具有積極意義。

恩替卡韋是一種特異性較強的鳥嘌呤核苷酸類似物，具有極強的抗乙型肝炎病毒活性，同時有良好的耐受性，臨床可用于各種乙型肝炎患者的治療[12]。恩替卡韋治療重癥乙型肝炎雖無直接的免疫調節能力，但能有效抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性反應，改善血管內皮細胞功能，尤其針對低蛋白血癥、腹腔積液及門脈高壓效果理想。

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Com parison of Entecavir and Lam ivudine Antiviral Therapy in Treating Severe Hepatitis B

Li Hongqing，Zhao Yi，Luo Gang，Chen Xinyi
（Panzhihua Central Hospital，Panzhihua，Sichuan，China 617067）

Objective To investigate the influence of entecavir for inflammatory and vascular endothelium cytokines with severe hepatitis B．M ethods 80 cases were divided into two groups，40 cases in each group．The observation group used antiviral therapy with entecavir，and the control group used lamivudine．The TNF－α，IL－6 and VEGF levels before and after treatment and vascular permeability changes after 1 month were compared．Results After treatment，the TNF－αand IL－6 levels in the observation group were lower than before treatment（P＜0．05），and were lower than control group after treatment（P＜0．05）；VEGF level in the observation group were lower than before treatment and the control group after treatment（P＜0．05）；the presence of ascites，portal hypertension and hypoalbuminemia in the observation group were less than control group（P＜0．05）．Conclusion Eentecavir for inflammatory and vascular endothelium cytokines with severe hepatitis B can effectively inhibit the replication of hepatitis B virus and reduce the liver cell inflammation，can improve endothelial cell function，especially for hypoalbuminemia，ascites and portal hypertension．

entecavir；severe hepatitis B；inflammatory cytokines；vascular endothelial function

R969．4；R978．7

A

1006－4931(2016)06－0035－03

2015－10－14)