帕金森病睡眠障礙的病理生理學機制、分類和治療

黃婷婷 張 勇 盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北 武漢 430060)

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帕金森病睡眠障礙的病理生理學機制、分類和治療

黃婷婷 張 勇 盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北 武漢 430060)

帕金森病；睡眠障礙

帕金森病(PD)是一種以黑質-紋狀體多巴胺能變性和α-突觸核蛋白異常聚集形成路易小體為特點的慢性進展性神經系統變性疾病,其4大運動主征為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態異常。它是第二常見的神經系統變性疾病，影響了65歲以上人群中的1%～2%〔1〕。近年來，PD的非運動癥狀受到越來越多關注，80%～90% PD患者存在非運動癥狀，包括感覺障礙、睡眠障礙、認知精神障礙及自主神經功能障礙等〔2〕，這些非運動癥狀嚴重地干擾了患者的日常生活。睡眠障礙是PD最常見的非運動癥狀，事實上所有PD患者在疾病過程中都會經歷睡眠障礙〔2〕。同時，有研究發現睡眠障礙可嚴重干擾PD患者的運動癥狀〔1〕，但目前很多臨床醫生對PD患者睡眠障礙的發生機制和臨床表現認識不夠，從而影響了對PD患者睡眠障礙和運動癥狀的處理，不能有效地改善患者的生活質量。本研究擬對PD患者睡眠障礙的臨床表現、發生機制和治療作一綜述。

1 發病機制

神經元變性參與了睡眠障礙的發生，變性的區域位于腦干睡眠覺醒中樞及丘腦皮質通路，線粒體功能障礙及氧化應激等在神經元變性中發揮重要作用〔3〕，通過氧自由基的產生、線粒體呼吸酶復合物的缺乏和線粒體通透性轉換等最終可導致神經細胞的壞死和凋亡〔3〕。近來，少數導致家族性PD的基因突變已被發現，包括PINK1、DJ-1、α-突觸核蛋白、LRRK2、Parkin〔4〕。這些各自執行不同功能的蛋白質對維持線粒體功能發揮著重要作用。此外，睡眠障礙與PD運動癥狀、藥物或非藥物治療、情感障礙等相關。

1.1 腦干睡眠覺醒中樞與丘腦皮質通路神經元變性 非多巴胺能細胞變性被認為與PD非運動癥狀相關〔3〕。在病程初期，延髓和腦橋被蓋部就已受到影響，在后期病理病變擴展至皮層。大腦的退行性改變可直接影響睡眠/覺醒機制導致睡眠中斷，特別是調節睡眠功能的神經遞質如去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸的損害〔3〕。快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)直接與腦橋腳核、藍斑下核的變性有關，因其影響正常快速動眼(REM)期的張力遲緩。REM-off和REM-on區域的神經元變性導致其抑制脊髓運動神經元的能力減弱及自發性活動的增加，從而產生REM期肌張力障礙。有研究使用多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)評估日間睡眠過多(EDS)與食欲素的相關性，證實了食欲素神經元的變性導致了EDS的發生〔5〕。腦干的血清素神經元與控制咽喉部肌肉的神經元共同調節睡眠中上呼吸道的功能，因此血清素神經元變性在睡眠呼吸暫停(SDB)中發揮著重要作用。

1.1.1 線粒體功能障礙和氧化應激 線粒體是產生活性氧的主要來源，但對氧化損害很敏感，因為活性氧可直接損害線粒體酶導致mtDNA突變，改變線粒體膜通透性而引起細胞死亡。呼吸鏈不斷地有電子泄漏與氧氣結合形成超氧陰離子,后者轉變為極其活躍的氫氧自由基而使蛋白質、脂質、糖類、DNA和RNA等氧化。研究發現PD患者的黑質紋狀體致密部的線粒體復合物Ⅰ活性減少了30%～40%〔6〕。這直接表明線粒體功能障礙可能是導致該病發生發展的重要原因。

1.1.2 基因突變 α-突觸核蛋白是路易小體的主要成分，細胞變性可能通過α-突觸核蛋白相關通路，導致蛋白錯誤折疊和聚集〔7〕。Parkin作為泛素-蛋白酶體系統的E3連接酶在導致蛋白被泛素化中起決定性作用。作為可能的氧化還原反應傳感器DJ-1和PINK1(一種線粒體激酶)基因突變的識別進一步證明了線粒體功能障礙和氧化應激在該病發病機理中起主要作用〔3〕。PINK1與線粒體導肽一起編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶，它可能在線粒體或細胞質中調節Parkin的活性或穩定性〔4〕。TH基因編碼著多巴胺合成的促進酶，理論上是反映PD的敏感基因。以上基因可能通過對抗線粒體功能障礙的發展進而起到神經保護作用〔4〕。

1.1.3 腦干α-突觸核蛋白蓄積 突觸核蛋白作為多巴胺生成的負性調節蛋白而促進PD的發展。α-突觸核蛋白的過度表達在降低酪氨酸羥化酶活性的同時減少多巴胺生成及降低多巴胺含量。睡眠障礙中RBD與α-突觸核蛋白有密切聯系，有關RBD的發病機制尚不清楚，可能與中腦黑質致密部以外其他部位受累有關〔8,9〕。RBD被認為是核蛋白病的早期征象，許多RBD患者在發病數十年后發展為PD〔10,11〕。

1.2 食欲素假說 食欲素是一種促進覺醒的興奮性神經遞質類激素，且發作性睡病與食欲素受損有關。多巴胺和食欲素分別影響PD患者的睡眠和覺醒，睡眠減少與多巴胺及其他疾病相關因素有關，EDS與食欲素沖動發放的減少有關。多巴胺能信號的改變與下丘腦食欲素細胞的部分缺失可能共同導致睡眠覺醒障礙特別是EDS〔5〕。

1.3 多巴胺能假說 大量動物實驗表明多巴胺能神經元的毒性損害與覺醒、睡眠障礙均相關〔12〕。突觸小泡儲存的多巴胺對神經元的生存能力有影響，所有破壞囊泡儲存多巴胺的因素都可導致胞質內多巴胺的增加，胞質內的多巴胺在線粒體中產生脫氨基作用后生成DOPAL及過氧化氫(H2O2)，與胞質內的蛋白質形成加合物，使多巴胺破壞增多、含量下降而導致睡眠障礙〔12，13〕。

1.4 其他 運動癥狀如翻身困難、肌張力障礙和腿部抽筋所致疼痛都可能干擾睡眠，導致睡眠片段化或入睡困難等。多巴胺的替代治療可以改善患者夜間運動癥狀，但也會擾亂正常睡眠結構，對有些患者甚至起興奮作用，導致失眠、RBD等。PD患者的其他非運動癥狀如抑郁、焦慮等情感障礙亦可以直接或間接導致睡眠障礙。PD患者服用的非抗PD藥物同樣可以導致睡眠障礙，甚至不同類型的睡眠障礙可以相互影響，如不寧腿綜合征(RLS)及RBD可以影響患者的夜間睡眠，而夜間睡眠的不足又可以導致EDS及睡眠發作。

2 失 眠

2.1 入睡困難 表現為睡眠潛伏期延長，進入睡眠期所需時間較長，多與RLS、左旋多巴使用劑量高及抑郁狀態有關。PSG表現為LPS延長，LPS>20 min或者LPS≥15 min每晚。對于入睡困難可選用快速誘導入睡的藥物，研究表明右佐匹克隆對于改善PD患者的失眠療效良好，且副作用小〔16〕。

2.2 睡眠維持困難 指夜間在不同睡眠階段發生覺醒造成睡眠中斷，使睡眠片段化，每晚可醒2～5次，整晚有30%～40%的時間處于清醒狀態，是PD患者睡眠障礙中最常見的類型，影響了74%～88%的PD患者〔17〕。其原因包括各種影響睡眠的運動癥狀(肌強直、震顫、翻身困難等)、RLS、周期性肢體運動障礙(PLMS)、RBD、睡眠呼吸障礙、自主神經系統疾病(如夜尿、疼痛)等。PSG表現為WTDS≥60 min。夜間易醒可選擇延長非REM(NREM)睡眠第3、4期及REM睡眠的藥物。

2.3 早醒 覺醒被定義為任意腦電圖頻率的突然增加，持續時間<15 s但>3 s〔18〕。PD患者早醒可由常見癥狀引起，如夜尿、疼痛、肌張力障礙等，也可能是日夜節律改變及藥物治療相關的覺醒現象所導致。早醒可選用中長效鎮靜催眠藥，如氯硝西泮等。

3 異態睡眠

指深睡眠狀態下即NREM睡眠第3、4期和REM睡眠出現的精神或行為異常，如快動眼睡眠行為障礙、睡行癥、夢魘等。

3.1 RBD 是以REM期肌肉弛緩現象消失并伴隨與夢境相關的復雜運動為特征的發作性疾病，在PD、多系統萎縮、路易體癡呆等神經退行性病變中較為常見〔19〕。RBD臨床特點〔20〕:①異常叫喊：為在非REM期或REM期的各種形式的喊叫；②異常運動行為：一些似乎帶有目的性的活動，如拳打腳踢、逃跑等行為；③夢境異常：多數是噩夢，內容多為昆蟲、動物或陌生人在追趕、攻擊患者及其親戚、朋友，患者幾乎都是防御者而不是攻擊者。PSG在REM期可見肌張力增高，頦肌出現大量動作電位，肢體活動顯著增多。對于RBD的臨床診斷，推薦PSG使用32% 作為分界值監測頦肌的任何肌電圖活動和雙側趾短屈肌的相位肌電圖活動。PSG診斷RBD標準為REM睡眠期無肌肉遲緩且同步錄像顯示有拳打腳踢等運動行為。RBD在普通人群和老年人群中的發病率很低，只有0.4%～0.5%，而在PD患者中發病率在15%～72%〔21〕。RBD患者睡眠服用氯硝西泮0.5～1 mg，可有效地制止90%的患者發作，同時應采取有效保護措施預防繼發性損傷。

3.2 生動夢境、夢魘 比較常見，在長期使用左旋多巴的患者中占30%。生動夢境是白天幻覺出現的前驅癥狀，該癥狀與夜間多巴胺的用量相關，因此首要方法就是減少夜間多巴胺的用量。如果沒有效果，可以考慮加用非典型抗精神病藥喹硫平。

4 覺醒障礙

4.1 EDS 指PD患者處于覺醒狀態時，在不同情況下出現易于入睡或無任何睡意的前提下迅速入睡的現象。EDS的病因包括夜間睡眠中斷、PD嚴重程度、相關藥物(如左旋多巴、抗焦慮藥、選擇性血清素再攝取阻滯劑等)、老齡化等。EDS的發生率在PD患者中占10%～17%〔22〕。Epworth嗜睡量表(ESS)評分>10分客觀提示EDS的存在〔5〕。MSLT為客觀評估EDS和嗜睡癥的標準方法，僅次于PSG。嚴重的EDS定義為在MSLT中平均睡眠潛伏期(MSL)<5 min〔5〕。伴EDS的PD患者相比于不伴EDS的患者來說口服的多巴胺激動劑及左旋多巴的劑量更高，夜間睡眠潛伏期及MSL更短，且更易出現呼吸暫停、低通氣綜合征和開關現象。口服褪黑素、定時的強光照射、身體鍛煉對于睡眠覺醒障礙有一定治療作用。若患者在每次服藥后出現嗜睡，提示藥物過量，將用藥減量可改善EDS。

4.2 睡眠發作 指PD患者在清醒期突然發生的不可抗拒的短暫性睡眠，即突發的不可避免地從覺醒到睡眠的轉變。這種發作的特點是患者入睡之前幾乎沒有任何瞌睡警示征兆。睡眠發作與多巴胺藥物有關，尤其是多巴胺激動劑，使用非麥角激動劑的患者在ESS評分更高。睡眠發作根據不同研究在PD患者的發生率從0%～30%不等〔23〕。單用左旋多巴的患者比單用多巴胺激動劑或聯用兩者時出現睡眠發作的風險更低〔5〕。可將左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會有助于避免或減輕服藥后嗜睡。

5 睡眠相關運動障礙

5.1 RLS 發生在開始入睡之時或試圖想要入睡的患者，臨床診斷標準〔24〕為：①迫切需要移動下肢，同時伴有下肢不舒服感覺，或由下肢不舒服的感覺引發下肢活動的需要；②癥狀在靜息狀態下出現或惡化；③隨著運動的進行，癥狀可部分或完全緩解；④癥狀在晚間或深夜時較白天嚴重，或癥狀只出現在晚間或深夜。

6 睡眠相關呼吸障礙

呼吸暫停是指氣流幅度下降超過基線90%，且持續時間≥10 s〔26〕。SDB是指每晚7 h睡眠中，呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥5次/h，可分為中樞性SDB、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和混合性SDB，中樞性與腦干睡眠中樞的沖動發放受損有關，阻塞性與呼吸道通路的暢通性有關。其中OSA在PD患者中最常見。少數使用PSG診斷SDB的橫斷面研究顯示SDB在PD患者中發生率為20%～67%。AHI可用來區分OSA的嚴重程度，即輕度5～15、中度15～30、重度≥30〔18〕。OSA是由于睡眠中咽部反復塌陷造成的，可導致EDS。持續正壓通氣可顯著改善PD的呼吸暫停和日間睡眠，對于減少呼吸暫停事件、提高血氧飽和度、促進睡眠深入、降低覺醒指數具有顯著效果〔27〕。

綜上，PD睡眠障礙其發生發展與神經元變性、PD運動癥狀、情感障礙、藥物治療和非藥物治療方案、老齡化等相關，可分為失眠、異態睡眠、覺醒障礙、睡眠相關運動障礙、睡眠相關呼吸障礙。PD睡眠障礙對患者生活質量的影響不亞于運動癥狀，甚至大于運動癥狀，因此對PD患者采用多種睡眠量表、PSG等進行睡眠障礙評估〔28〕，明確診斷后采用對因對癥治療有望顯著改善患者的生活質量。藥物治療不應成為PD患者改善睡眠障礙的首選方法，經顱磁刺激在PD患者伴發睡眠障礙的運用(參數、刺激部位的選擇等)及作用機制是未來研究的方向，有望成為改善患者睡眠障礙的重要方法。

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〔2015-09-30修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

盧祖能(1964-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事神經-肌肉疾病及神經電生理研究。

黃婷婷(1990-)，女，碩士，主要從事帕金森病研究。

R741

A

1005-9202(2016)23-6028-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.112