磷脂復合物技術與制劑新技術在中藥中聯合應用的研究進展Δ

林密真，張美敬，房盛楠，余 越，薛丹平，田雪梅，王天宇，劉志宏，宋洪濤（.福州總醫院藥學科，福州 350025；2.福建醫科大學藥學院，福州 35008；3.福建中醫藥大學藥學院，福州 35080）

·綜述講座·

磷脂復合物技術與制劑新技術在中藥中聯合應用的研究進展Δ

林密真1，2＊，張美敬1，2，房盛楠1，2，余 越1，2，薛丹平1，3，田雪梅1，王天宇1，劉志宏1，宋洪濤1（#1.福州總醫院藥學科，福州 350025；2.福建醫科大學藥學院，福州 350108；3.福建中醫藥大學藥學院，福州 350180）

目的：為磷脂復合物技術與制劑新技術在中藥中的聯合應用提供參考。方法：以“磷脂復合物”“磷脂復合物穩定性”“制劑新技術”“鑒別”“中藥”“Phospholipid complex”“Phospholipid complex stability”“New technology”“Identify”“Traditional Chinese medicine”等為關鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對磷脂復合物的形成機制、常用磷脂復合物的鑒別、磷脂復合物技術與制劑新技術的聯合應用以及磷脂復合物的穩定性研究進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻123篇，其中有效文獻35篇。磷脂復合物的形成主要是因為磷脂分子中與磷原子雙鍵相連的氧原子有較強的得電子傾向，而氮原子有較強的失電子傾向，可以在一定條件下與一定結構的藥物分子，通過電荷遷移作用形成較為穩定的化合物或絡合物。可以經過多種分析方法來鑒別磷脂復合物，包括X-射線衍射法、薄層層析法、核磁共振法、紫外吸收光譜法、熱分析法、紅外吸收光譜法等。磷脂復合物技術與各種制劑新技術聯合應用得到的磷脂復合物固體分散體、磷脂復合物自微乳、磷脂復合物膠束，可以同時改善藥物的親脂性和親水性，并有良好的生物相容性。由于天然磷脂自身容易受光、溫度、pH等因素影響，易發生氧化、水解等反應，因此越來越多的學者更多關注藥物磷脂復合物的穩定性研究。今后應加強適合各中藥特點的制劑技術研究，對中藥復方及其藥動學進行研究，對中藥磷脂復合物在體內的吸收和解離機制進行研究。

磷脂復合物；中藥；穩定性

磷脂復合物技術可改善藥物的親脂性，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度，并以其良好的生物相容性在中藥中得到越來越多的應用[1-4]。但中藥磷脂復合物存在不穩定、改善藥物水溶性效果較差等不足。近年來，一些學者嘗試將磷脂復合物技術與制劑新技術聯合應用以期改善磷脂復合物的穩定性和增加磷脂復合物的分散性，提高藥物在體外的溶出，延長藥物在體內的循環時間，從而進一步提高藥物的生物利用度，最終實現其在臨床上的廣泛應用。筆者以“磷脂復合物”“磷脂復合物穩定性”“制劑新技術”“鑒別”“中藥”“Phospholipid complex”“Phospholipid complex stability”“New technology”“Identify”“Traditional Chinese medicine”等為關鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻123篇，其中有效文獻35篇。現對磷脂復合物的形成機制、常用磷脂復合物的鑒別、磷脂復合物技術與制劑新技術的聯合應用以及磷脂復合物的穩定性研究等進行綜述，以期為磷脂復合物技術與制劑新技術在中藥中的聯合應用提供參考。

1 磷脂復合物的形成機制

意大利植物學家Bombardelli E等最先發現天然黃酮類化合物與磷脂有特殊的親和力，可結合形成復合物，并表現出與母體藥物顯著不同的藥理活性和生物學特性。之后又有研究表明，還有很多類型的天然成分和天然提取物都可以形成磷脂復合物，主要是因為磷脂分子中與磷原子雙鍵相連的氧原子有較強的得電子傾向，而氮原子有較強的失電子傾向，可以在一定條件下與一定結構的藥物分子，通過電荷遷移作用形成較為穩定的化合物或絡合物[5-6]，于是將這類磷脂復合物被命名為Phytosomes或Phospholipid complex。

2 常用磷脂復合物的鑒別

藥物與磷脂在一定條件下形成復合物，與母體藥物有明顯不同的性質，通常其理化性質和生物活性等都會發生很大程度上的改變[7-8]。可以經過多種分析方法來鑒別磷脂復合物，包括X-射線衍射法、薄層層析法、核磁共振法、紫外吸收光譜法、熱分析法、紅外吸收光譜法等[9-11]。研究者常常用多種方法來共同鑒別復合物的存在。中藥磷脂復合物常用鑒別方法、原理及結果分析見表1[12-17]。

表1 中藥磷脂復合物常用鑒別方法、原理及結果分析

劉安昌等[12]同時運用薄層色譜分析法、差示熱分析法、紅外光譜分析法和核磁共振分析法來表征姜黃素磷脂復合物的形成。（1）在薄層色譜分析方法中，姜黃素和姜黃素磷脂復合物在3種展開系統[醋酸乙酯-甲醇（20∶1，V/V）、醋酸乙酯-丙酮（2∶1，V/V）、醋酸乙酯-環己烷（1∶2，V/V）]中的Rf值均一致，分別為0.4、0.35、0.2，初步證明磷脂和姜黃素未形成新的復合物。（2）在差示熱分析法中，混合物吸熱峰位的溫度值高于復合物的吸熱峰位，單位吸熱量明顯小于復合物，說明姜黃素與磷脂分子之間存在著一定的作用力，而破壞磷脂復合物需要較大的能量。（3）在紅外光譜分析中，復合物的紅外光譜與物理混合物的光譜明顯不同，這說明姜黃素磷脂復合物是以一種復合物的形式存在的，而絕不是二者簡單的混合。（4）在核磁共振分析中，姜黃素磷脂復合物的1H-NMR圖譜所出現的峰為姜黃素與磷脂的加和，表明沒有形成新的化合物，而是作為復合物形式存在的；在1H-NMR圖譜中，磷脂分子中氫質子呈現出強峰，而姜黃素分子中氫質子呈現出弱峰，且各峰化學位移值和裂分亦清晰可見，進一步說明姜黃素與磷脂形成了磷脂復合物。

高敏等[13]同時運用紫外光譜、紅外光譜和X-射線衍射法對山楂葉總黃酮磷脂復合物進行鑒別。結果顯示，山楂葉總黃酮與磷脂不是其二者簡單的混合，而是二者之間由于發生電荷的傳遞之后形成磷脂復合物。

3 磷脂復合物技術與制劑新技術的聯合應用

3.1 磷脂復合物固體分散體

固體分散體是指將一種或多種藥物以分子、無定形、膠態、微晶等狀態分散于某一固體載體中所形成的分散體系[18-19]。將磷脂復合物進一步制成固體分散體，可增加藥物-磷脂復合物的分散性，增加藥物-磷脂復合物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。

張立超等[20]在前期研究中將姜黃素制備成磷脂復合物，在體外試驗研究中發現姜黃素磷脂復合物能在一定程度上改變姜黃素的理化性質，但并未改善姜黃素的疏水性與制劑的分散度。因此，將固體分散技術與磷脂復合物結合，并同時比較了姜黃素、姜黃素磷脂復合物、姜黃素-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（1∶2，m/m）-固體分散體、姜黃素磷脂復合物-PVP（1∶2，m/m）固體分散體在0.1 mol/L鹽酸（含0.1%十二烷基硫酸鈉）中120 min的累積溶出度，分別為0.7%、13.6%、28.0%、98.4%，且姜黃素磷脂復合物-PVP（1∶2，m/m）固體分散體5 min的累積溶出度為72.6%。可見，將姜黃素磷脂復合物進一步制備成固體分散體，不僅增加了藥物的分散性，而且使藥物體外溶出增加，有利于生物利用度的進一步提高。

賈東升等[21]對所制備的淫羊藿苷元磷脂復合物與淫羊藿苷元相比，在水和正辛醇中的溶解度均有所提高，分別提高了5.9、1.6倍，但60 min的體外累積溶出度不到40%。因此，將淫羊藿苷元磷脂復合物與PVP采用溶劑回流法進一步制備成淫羊藿苷元磷脂復合物-PVP固體分散體，當磷脂復合物與PVP質量比為1∶3時，60 min時的累積溶出度接近100%。

綠原酸（CA）屬于生物藥劑學分類中的第3類藥物，具有水溶性好但脂溶性差的特點，因此口服生物利用率低。趙安權等[22]通過前期研究發現磷脂復合物技術確實改善了綠原酸的脂溶性，但由于綠原酸磷脂復合物（CA-PC）的溶出效果不好，因此將CA-PC進一步制備成固體分散體（CA-PC-SD），并比較了CA、CA-PC、CA-PC-SD體外溶出以及體內藥動學規律。結果顯示，CA-PC-SD組的溶出速率和累積溶出度都大大優于CA-PC組。大鼠灌胃后的藥動學表明，CA-PC-SD的AUC0-t、AUC0-∞、cmax均遠高于CA和CA-PC，CA-PC-SD的tmax以及MRT0-t也較原料藥CA延長。可見，將CA制備成磷脂復合物固體分散體能進一步提高了綠原酸的生物利用度。

3.2 磷脂復合物自微乳

自微乳釋藥系統（SEDDS）一般是由藥物、乳化劑、助乳化劑和油相組成，基本特征是在胃腸蠕動或環境溫度（通常指體溫）及溫和攪拌下能自發形成粒徑為10～100 nm的透明或半透明水包油（O/W）型分散體系[23]。通過微小乳滴高度分散的形式，增大了藥物與胃腸道的接觸面積，同時促進了藥物經淋巴吸收的增加，既克服了藥物經肝臟的首關效應，還掩蓋了藥物的不良氣味等[24]。因此，將磷脂復合物技術進一步與自微乳技術結合，制成磷脂復合物自微乳，其結合了磷脂復合物和自微乳兩者的優勢，既能改善藥物的水溶性和脂溶性，又能增加藥物在體外的溶出，從而提高藥物的生物利用度。

谷珊珊等[25]以葛根素的溶解度為考察指標，通過偽三元相圖法確定了制備葛根素磷脂復合物固體自微乳的最佳處方比為油酸乙酯-復合表面活性劑[失水山梨醇油酸酯-聚氧乙烯蓖麻油EL（1∶2）]-無水乙醇之比為20∶40∶40。測定所制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳在3種不同溶出介質中藥物的釋放度時發現，藥物在3種溶出介質中5 min的體外累積釋放度均在90%以上，且均高于自制的葛根素磷脂復合物、葛根素自微乳及市售的愈風寧心片。

張琴[26]通過處方優化制備了龍膽苦苷磷脂復合物（GTPPC）及其自微乳（GTP-PC-SMEDDS）、水飛薊賓磷脂復合物（SIB-PC）、水飛薊賓磷脂復合物自微乳（SIB-PC-SMEDDS），十二指腸給藥后，測定8 h時藥物淋巴吸收的累積量，發現SIB-PC-SMEDDS和GTP-PC-SMEDDS均高于其各自的原料藥與復合物。另外，通過對淋巴插管模型大鼠藥動學的研究結果顯示，與水飛薊賓SIB比較，SIB-PC和SIB-PC-SMEDDS相對生物利用度分別為1 265.9%和1 802.5%。與龍膽苦苷（GTP）比較，GTP-PC和GTP-PC-SMEDDS的相對生物利用度分別為252.51%和517.50%。以上表明磷脂復合物自微乳能顯著促進藥物的淋巴吸收。

3.3 磷脂復合物膠束

膠束是一種新型載體，其兩親性嵌段共聚物在水溶液中可通過疏水作用力自發形成核殼結構。將磷脂復合物進一步制成膠束，由于磷脂復合物膠束粒徑小（大約10～100 nm），又具有親水性和柔韌性的外殼，使膠束被網狀內皮系統識別和攝取的機會大大降低，使得藥物具有靶向作用和緩釋作用，并能以胞吞的方式進入腫瘤細胞內釋藥。目前，磷脂復合物膠束在抗腫瘤藥物中的研究與應用得到越來越廣泛的關注[27-28]。磷脂復合物膠束結合了磷脂復合物和膠束兩者的優勢，它的成功研制為中藥難溶性藥物的研發提供新的思路。

Duan RL等[29]以SIB作為模型藥物，通過將其與磷脂酰膽堿結合制備成磷脂復合物，再將該磷脂復合物包裹于磷脂-膽鹽混合膠束中形成注射劑（SIB-PC-BS-MMs）。SIB制備成混合膠束后在水中的溶解度由40 μg/ml提高到10 mg/ml，其載藥量高達14.43%。通過透射電子顯微鏡（TEM）和掃描電子顯微鏡（SEM）觀察，可以看出混合膠束為球形。光子相關光譜（PCS）顯示，其粒徑和Zeta電位分別為30 nm和－39 mV。在大鼠的體內研究表明，SIB-PC-BS-MMs在體內的循環時間（MRT）和曲線下面積（AUC）較對照藥物均有增大，這可能是由于磷脂復合物與混合膠束共同作用的結果。

冬凌草甲素具有較強的抗癌活性，可有效抑制多種腫瘤細胞增殖，但其水溶性和脂溶性都較差。25℃時，冬凌草甲素在水中的平衡溶解度為0.75 mg/L，在常用油脂中的平衡溶解度小于1 mg/L，嚴重影響其在臨床上的應用。陸國慶[30]先將冬凌草甲素與大豆磷脂制備成磷脂復合物，但是其在水中不穩定，容易析出晶體，因此進一步將其制備成冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束。溶血性試驗顯示，冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束在給定劑量范圍下，溶血率小于5%，表明其安全性較好。另外，采用MTT法考察其抗腫瘤效應，選用HepG2細胞為試驗對象，結果顯示冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束具有較強的抑制腫瘤細胞增殖作用。

4 磷脂復合物的穩定性研究

穩定性研究是評價制劑或中間體品質的重要環節。由于天然磷脂自身容易受光、溫度、pH等因素影響，易發生氧化、水解等反應，因此越來越多的學者更多關注藥物磷脂復合物的穩定性研究。

童麗姣等[31]對所制備的山楂葉總黃酮磷脂復合物進行穩定性影響因素試驗，考察其對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的質量分數及復合物的質量的影響。高溫試驗：60℃下放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結果表明溫度對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷質量分數的影響較小。高濕試驗：25℃、相對濕度為（75±5）%條件下放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結果表明濕度對復合物質量的影響較大，出現不同程度的結塊，且兩種有效成分的質量分數均有所降低。光照試驗：將藥物放置于開口的器皿中并于（4 500± 500）lx的光照箱中放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結果表明光照對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷質量分數及復合物質量均無明顯影響。該研究還考察了不同介質種類、溫度、pH對其水溶液穩定性的影響，結果表明介質種類對其影響較小，其水溶液在高溫與高pH值條件下不穩定。所以，山楂葉總黃酮磷脂復合物應該以固體形式保存，穩定性較好；因其具有吸濕性，還應在干燥條件下保存。

王超[32]對所制備的銀杏葉磷脂復合物緩釋片進行穩定性研究，在高溫（60℃）、高濕（相對濕度92.5%）以及光照（5 000 lx）條件下，樣品外觀以及釋放度等各檢測指標均未發生明顯變化，其主要成分異鼠李素、槲皮素和山柰素含量也均無明顯變化。這說明制得的銀杏葉磷脂復合物緩釋片穩定性良好，可置于室溫下保存。

陳世彬[33]對所制備的黃芩提取物磷脂復合物進行了初步穩定性研究時發現，溫度、光照和濕度對復合物的外觀色澤有較大影響。尤其是在高濕條件下，黃芩提取物磷脂復合物會出現結塊，但其他指標幾乎無變化；在高溫60℃放置時，黃芩提取物磷脂復合物的磷脂含量出現了較大幅度的下降；光照對黃芩提取物磷脂復合物的磷脂含量影響較大，且隨著時間的增加，影響會變大。

5 結語

磷脂復合物技術作為一種新的具有巨大潛力的給藥系統，在國外已有很多產品上市，用于硬膠囊、軟膠囊、凝膠、顆粒、霜劑、乳劑等多種劑型。由意大利Iverni Della Bella公司開發的水飛薊賓磷脂復合物（IDB-1016）已進入Ⅲ期臨床試驗階段，并有望作為新藥上市[34-35]。但目前對中藥單體的磷脂復合物的研究多停留在體外，而且對中藥復方及其藥動學研究報道較少。今后應加強適合各中藥特點的制劑技術研究，并對中藥磷脂復合物在體內的吸收和解離機制進行研究。

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R283.3

A

1001-0408（2016）34-4864-04

2016-03-08

2016-09-24）

（編輯：余慶華）

國家自然科學基金資助項目（No.81073064）；福建省自然科學基金資助項目（No.2015J01491）

＊碩士。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術。電話：0591-22859972。E-mail：37606750@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.35