不同打光包衣輔料對濃縮當歸丸質量影響的研究

楊玉華，張 倩，黃 維，孫 裕

蘭州佛慈制藥股份有限公司,甘肅 蘭州 730000

不同打光包衣輔料對濃縮當歸丸質量影響的研究

楊玉華，張 倩，黃 維，孫 裕

蘭州佛慈制藥股份有限公司,甘肅 蘭州 730000

目的：對濃縮當歸丸不同配比的打光包衣材料及工藝進行探討，研究不同打光包衣材料對濃縮當歸丸質量的影響，并篩選符合歐盟傳統草藥藥品注冊標準要求的打光輔料。方法：通過選用不同打光輔料及配比，同時對濃縮當歸丸實施6種打光包衣工藝操作，以打光包衣后的產品外觀、水分、溶劑殘留量、溶散時限和質量標記化學成分含量等為考察指標，探討不同的打光包衣材料對濃縮當歸丸質量的影響，優選出符合歐盟傳統草藥藥品注冊指南要求的濃縮當歸丸打光包衣材料及最佳的工藝流程。結果:除12D 15-2和12D 15-5外觀較差，12D 15-3批次乙醇含量輕微超標，其他指標均符合要求。結論：不同打光包衣材料及工藝對濃縮當歸丸外觀有較大影響，對溶劑殘留影響不大，對水分、質量標準控制中的標記化學成分阿魏酸含量及溶散時限無質的影響。

濃縮當歸丸；打光包衣；輔料

濃縮當歸丸為當歸單味藥制劑產品，具有活血補血，調經止痛的功效。用于血虛萎黃，月經不調，經行腹痛等癥，其副作用小，安全性高，是婦科臨床常用藥物。濃縮丸是傳統中藥丸劑改進的一種現代中藥劑型，體積小，易于服用和吸收，能夠更好地發揮中藥藥效，同時方便攜帶，便于貯藏，所以濃縮丸是中藥丸劑中較好的一種劑型。打光包衣工序為濃縮丸生產過程中的一項關鍵工序，其目的是減少刺激性，改善外觀，控制崩解度，同時增加藥物的穩定性，保證藥品的質量和療效［1］。鑒于歐盟草藥藥品注冊對來源于人源或動物源的輔料標準限制［2］，本實驗通過考察不同配比的打光包衣材料對濃縮當歸丸產品外觀及內部質量影響的對比分析研究，探討符合歐盟傳統草藥藥品注冊指南要求的濃縮丸包衣材料來替代國內原有的蟲白蠟打光包衣。

1 材料

1.1 試藥 濃縮當歸丸毛丸(蘭州佛慈制藥股份有限公司生產，批號:12D15)；乙醇(藥用級，甘肅鑫玉物資營銷有限公司生產，批號:B001121113)；滑石粉（藥用級，桂林市海達滑石制品有限公司，批號:B004121005)；飴糖（食品級，蘭州天海食品原料有限公司生產，批號:B021121118)；巴西蠟(藥用級，滄州東方膠業有限公司生產)；蟲白蠟(藥用級，滄州東方蜂蠟膠業有限公司生產)。

1.2 試劑 無水乙醇(優級純，安徽安特生物化學有限公司生產)；乙腈(色譜純，天津市光復精細化工研究所)；磷酸(色譜純，天津市科密歐化學試劑有限公司生產)；甲醇(分析純，天津市光復精細化工研究所生產)；甲酸(色譜純，天津市凱信化學工業有限公司生產)；阿魏酸對照品(EDQM，批號: EPY0001013，20 mg，99.8%)；純化水為制水機所制。

1.3 儀器 NBT-500型荸薺式糖衣機(泰州市博精制藥機械有限公司提供)；AGT-10型案秤(尼島機電有限公司提供)；AL204型萬分之一天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；GC-17A氣相色譜儀(島津有限公司提供)；安捷倫頂空進樣儀(安捷倫科技有限公司提供)；AE240天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；XS205型十萬分之一天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；SK250HP型超聲波清洗器(上海科導超聲儀器有限公司提供)；SHIMADZU Prominence LC-20AB高效液相色譜儀(島津有限公司提供)，UPH-I-10T純化水系統(優普有限公司提供)；HH-S21-Ni型電熱恒溫水浴鍋(北京華恒萬儀儀器有限公司)；LB-2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠提供)。

2 實驗方法

稱取不同批次的濃縮當歸丸毛丸各約80 kg，按表1中的不同配比的材料，分別進行打光包衣工序的操作。

表1 不同配比的打光包衣材料

3 檢測方法

3.1 丸劑外觀［3］附錄5根據中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)一部附錄ⅠA丸劑項下標準進行，丸劑外觀應圓整均勻、色澤一致。

3.2 水分測定 分別取適量濃縮當歸丸基丸，以及上光后的不同批次產品12D15-0、12D15-1、12D15-2、12D15-3、12D15-4、12D15-5共6份樣品進行粉碎。根據歐洲藥典委員會頒布的《歐洲藥典》(7.0版)，使用甲苯法檢測水分。

3.3 溶劑殘留測定 根據歐洲藥典委員會頒布的《歐洲藥典》(7.0版)，使用氣相色譜對溶劑殘留進行檢測。

3.3.1 溶液的制備

3.3.1.1 樣品溶液的制備 精密稱取濃縮當歸丸毛丸及上光后的6個不同批次樣品各0.200 g，分別放置于6個錐形瓶中，再各加入20 mL純化水，超聲30分鐘，過濾，取續濾液為樣品溶液。

2.2 水土流失、地質災害 水位的周期性漲落對庫岸的侵蝕、沖擊和浪淘極大地破壞了土壤的結構和穩定性，可能引起泥石流、滑坡、崩塌等地質災害，加上雨徑流的沖刷，使得表層土壤水土流失嚴重。

3.3.1.2 溶劑溶液的制備 取1.00 g乙醇溶于水中，并稀釋到100 mL，再次稀釋到250 ppm。

3.3.1.3 空白溶液的制備 按溶劑溶液的方法制備，但不需要加溶劑。

3.3.1.4 測試溶液的制備 把5.0 mL樣品溶液和1.0 mL空白溶液裝入進樣瓶。

3.3.1.5 參比溶液的制備 把5.0 mL樣品溶液和1.0 mL溶劑溶液裝入進樣瓶。用四氟乙烯包衣的橡膠塞蓋緊注射瓶，再加一個鋁制螺紋冒以確保安全，搖勻溶液。

3.3.2 殘留溶劑測定

3.3.2.1 頂空進樣器參數 a)平衡溫度:80℃，輸送管線溫度:85℃；b)平衡時間:60分鐘；增壓時間:30秒；c)進樣口溫度:140℃，進樣體積:1 mL；d)檢測器:FID，檢測器溫度:250℃；e)載氣:氣相用氮氣或氦氣；分流比:1∶5；線速度:35 cm/s；f)色譜柱:長30 m，內徑為0.32 mm或0.53 mm，以聚乙二醇包膜的熔融二氧化硅毛細管或大口徑柱(膜厚度0.25 μm)；g)程序升溫:保持柱溫50℃20分鐘，然后以6℃/min的升溫速度升溫至165℃，并保持20分鐘。

3.3.2.2 調整系統靈敏度 進1 mL氣相參比溶液，使溶劑殘留峰的高度至少達到全屏的一半。

3.3.2.3 進1 mL氣相測試溶液和1 mL氣相參比溶液至頂空進樣器中，重復測定3次，且3次測試溶液和參比溶液的峰面積的標準差均不超過15%。

3.3.2.4 測試溶液的色譜圖中溶劑殘留的峰面積不得高于參比溶液的色譜圖中溶劑殘留的峰面積的一半。若殘留的等級超過0.1%或更高，可以用標準加入法定量測定。

3.4 溶散時限［3］124根據中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)一部附錄IA丸劑項下標準進行，應在2小時內全部溶散。

3.5 含量測定［3］125根據中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)，當歸藥材含量測定方法。

3.5.1 色譜條件和系統適用性實驗 SHIMADZU Prominence高效液相色譜儀(包括低壓二元梯度泵LC-20AB，二極管陣列檢測器SPD-M20A，柱溫箱CTO-20A，LC Solution化學工作站)；色譜柱: Phenomenex luna C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相:乙腈-0.085%磷酸溶液(17∶83)；檢測波長:316nm；流速:0.8 mL/min；進樣量:10 μL；柱溫:35℃；理論塔板數按阿魏酸峰計算不低于5 000。

3.5.2 對照品溶液的制備 精密稱取阿魏酸對照品11.72 mg，置于100 mL棕色量瓶中，加70%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取25 mL置于100 mL棕色量瓶中，加70%甲醇至刻度，搖勻，即得。

3.5.3 供試品溶液的制備 取完成上光的濃縮當歸丸粉末(過2號篩)0.2 g，精密稱定，置具塞錐形中，精密加入70%甲醇20 mL，密塞，稱定質量，加熱回流后放冷，再稱定質量，用70%甲醇補足減失的質量，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45 μm)濾過，取續濾液，即得。

3.5.4 檢測方法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液10 μL，按上述色譜條件注入液相色譜儀，測定，即得。

4 結果

4.1 阿魏酸含量測定陰性圖譜 各樣品阿魏酸含量測定陰性圖譜見圖1—7；保留時間、峰面積、理論塔板數見表2。

圖1 對照品

圖2 12D 15-0陰性圖譜

圖3 12D 15-1陰性圖譜

圖4 12D 15-2陰性圖譜

圖5 12D 15-3陰性圖譜

圖6 12D 15-4陰性圖譜

圖7 12D 15-5陰性圖譜

表2 保留時間、峰面積及理論塔板數

4.2 不同配比的打光包衣材料實驗結果 除12D15-3工藝處理得到的產品乙醇殘留超標，其余方法產品均在合格范圍內；外觀指標評價12D15-2和12D15-5判定不佳，12D15-1一般，12D15-3和12D14-4較好。見表3。

表3 不同配比的打光包衣材料實驗結果

5 討論

實驗結果說明，不同打光包衣材料得到的濃縮當歸丸產品，其外觀光澤度有較大差別。水分檢測結果說明不同打光包衣材料對濃縮當歸丸樣品中的水分無質的影響。乙醇殘留檢測結果說明不同打光包衣材料對濃縮當歸丸樣品中的溶劑殘留有一定的影響。在實驗樣品中12D15-3批次樣品中的乙醇殘留超標，其余樣品雖然符合標準，但樣品間的數值有較大差異。溶散時限檢測結果說明不同打光包衣材料對濃縮當歸丸的溶散時限無質的影響。阿魏酸含量檢測結果說明不同打光包衣材料對濃縮當歸丸樣品中的阿魏酸含量無質的影響。說明當歸中的阿魏酸含量在一定形態下是相對穩定的。

本實驗研究樣品濃縮當歸丸作為國內上市多年的產品，原國內打光輔料為蟲白蠟，蟲白蠟為蚧科(介殼蟲科）動物白蠟蟲的雄蟲群棲于木犀科植物白蠟樹Fraxi-nus chinensis Roxb.、女貞Ligustrum lucidum Ait.或女貞屬他種植物枝干上分泌的蠟，經精制而成。作為歐盟傳統草藥藥品注冊產品，蟲白蠟的安全性評價與風險評估受到歐盟草藥藥品注冊指南及相關技術標準要求的制約，為此，我們篩選已被歐盟藥典收載的巴西蠟或用原當歸提取浸膏及原藥材粉等物料替代蟲白蠟等傳統的打光包衣方法的探討研究工作，以適應歐盟草藥藥品注冊指南對有關產品輔料應用的技術要求。研究結果初步說明:不同打光配比物料對濃縮當歸丸外觀有較大影響；對產品中的乙醇殘留也有一定影響，但本實驗未嚴格控制乙醇使用量，如果在操作過程中嚴格控制乙醇的使用量，是可以達到標準限度要求的，所以乙醇加入量是可以控制的；對產品中的水分及質量控制標記化學成分阿魏酸含量基本無影響。

本實驗所用樣品均為中試量產品，實際大生產中不同打光物料配比對濃縮當歸丸的各項指標是否會產生較大影響，還需進行進一步的加速和長期穩定性考察，包括各種輔料最佳的配比量都有待更進一步的研究與討論確定。但從中試樣品研究結果看，蟲白蠟打光包衣出來的丸形圓整，外觀光亮，色澤均勻性要優于巴西蠟，分析認為可能是因為巴西棕櫚蠟質地非常堅硬，極易乳化，加之中藥多復雜性成分等因素影響，用于中藥丸劑的打光，相比蟲白蠟打光，其光澤度美觀性要差一些。

［1］ 王東青，唐月榮，劉衛紅.濃縮丸的制備與包衣方法［J］.職業與健康，2001，17(2)：127-129.

［2］ 蘇鋼強，李伯剛.歐盟草藥藥品注冊指南［M］.北京：人民衛生出版社，2005：115-161.

［3］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010.

Study on Different Polishing Coating Excipient for Quality of Concentrated Danggui Pill

YANG Yuhua,ZHANG Qian,HUANG Wei,SUN Yu
Lanzhou Foci Pharmaceutical Co.Ltd,Lanzhou 730000,China

Objective：To study the effect of different polishing coatings on the quality of concentrated Danggui (angelica sinensis)pill and select the polishing excipients which could reach the traditional herbal medicine registration standards of EU by the mean of exploring their different ratios of polishing coating materials and processes. Methods：Danggui pill was processed with six polishing coatings which were made with different polishing excipients and ratios.And evolution indexes included the appearance,water,solvent residue,dissolution duration,and quality mark chemical composition content of polished pills.By the mean of exploring the effect of different polishing coating materials on the quality of concentrated Danggui pill,the best materials and process which reached the demand of EU traditional herbal medicine registration guidance were selected.Results：All indexes were met,except for worse appearances of 12D15-2 and 12D15-5,as well as little higher ethanol content of 12D15-3.Conclusion：Different polishing coating materials and processes have a great influence on the appearance of Danggui pill,a small effect on solvent residue,and little impact on dissolution duration and the content of ferulic acid which is the mark chemical composition in water and quality standard controlling.

concentrated Danggui pill;polishing coating;excipient

R283.6

A

1004-6852(2016)10-0036-04

2016-04-27

楊玉華(1966—)，女，在讀碩士研究生，高級工程師。研究方向:中藥新藥、健康食品、中藥制劑工藝及中藥標準研究與藥品注冊。