277例靜注人免疫球蛋白臨床使用合理性評價與改進

朱永紅，韋 蓮

（1.南通大學附屬醫院，江蘇 南通 226001；2.江蘇省鹽城市大豐人民醫院，江蘇 鹽城 224100）

277例靜注人免疫球蛋白臨床使用合理性評價與改進

朱永紅1，韋 蓮2

（1.南通大學附屬醫院，江蘇 南通 226001；2.江蘇省鹽城市大豐人民醫院，江蘇 鹽城 224100）

目的 了解醫院靜注人免疫球蛋白（IVIG）的臨床應用情況，評價其臨床使用的合理性。方法 采用回顧性分析方法，選擇醫院自2015年10月使用IVIG的患者277例，對患者年齡、性別、疾病診斷、使用數量進行匯總，結合藥品說明書、相關指南和血液制品臨床應用指導原則，進行臨床使用的合理性評價。結果 共有22個科室使用IVIG，總使用量達7 860 g，平均每天用藥量21.5 g；277例患者總使用天數為657 d，平均每人每天使用6 g；其中男171例（61.73%），女106例（38.27%）；涉及78種疾病，小兒肺炎50例（18.05%），川崎病24例（8.66%）和血小板減少性紫癜14例（5.05%）。結論 醫院IVIG臨床使用符合藥品說明書62例（22.38%），超藥品說明書215例（77.62%）。醫院需加強對IVIG的合理用藥監管，制訂血液制品臨床使用規范，促進合理用藥。

靜注人免疫球蛋白；血液制品；合理用藥

靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是從人血漿中分離出的生物制劑，產生的抗原刺激人體免疫系統，能夠迅速地補充免疫球蛋白，從而提高IgG水平，增強患者免疫力。IVIG臨床適應證：原發性免疫球蛋白缺乏或低下癥，如X聯鎖低免疫球蛋白血癥、常見變異性免疫缺陷癥和免疫球G亞型缺陷病等；繼發性免疫球蛋白缺乏癥，如重癥感染和新生兒敗血癥等；自身免疫性疾病，如原發性血小板減少性紫癜和川崎病等。20世紀80年代，IVIG被用于肌內注射在免疫治療中作為替代療法，隨著IVIG用量的增加，其安全性、有效性和耐受性引起了國內外的廣泛關注。目前，IVIG的應用多已超出藥品說明書和臨床使用指南，盡管一些超藥品說明書的臨床應用具有醫學界強有力的說法支撐，但缺乏相關研究和證據證明。筆者對我院IVIG使用的合理性進行分析與評價，以期規范我院血液制品的應用?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于南通大學附屬醫院信息管理系統（HIS），選取 2015年 10月至 2016年 3月申請使用IVIG的患者277例。靜注人免疫球蛋白為華蘭生物工程重慶有限公司產品，規格為每瓶2.5 g（5%50 mL）。

1.2 IVIG申請流程

由于目前血液制品緊張，故采用臨時申請的方式提供臨床使用，具體申請流程見圖1。

圖1 醫院申請IVIG流程圖

1.3 評價方法

資料統計分析采用Excel軟件。判定依據為2007年版《靜脈注射免疫球蛋白治療血液病指南》[1]、2007年版《澳大利亞靜注人免疫球蛋白臨床使用標準》[2]、藥品說明書。以指南為基礎，結合藥品說明書對醫院使用IVIG情況進行評價，將臨床應用診斷分為核準使用和超藥品說明書使用，將符合藥品說明書或符合美國食品藥物管理局(FDA)批準的適應證列為核準使用使用適應證，其他的為超藥品說明書使用。對患者科室、性別、年齡、臨床應用指征是否合理和劑量進行整理和匯總分析。

2 結果與分析

2.1 患者年齡和性別分布

277例患者中，年齡范圍為1 d～98歲，其中28 d～3歲總計144例，占53.07%；60歲以上患者50例，占18.05%。男171例，占61.73%，女106例，占38.27%。結果見表1。

表1 使用IVIG患者的年齡與性別分布（n＝277）

2.2 科室分布

277例患者中，分布于24個住院科室，其中小兒內科用量最大（64.98%），其次為神經內科（6.14%），詳見表2。

表2 醫院各科室IVIG的用量

2.3 疾病分布及合理性

臨床使用IVIG主要用于呼吸系統感染，包括小兒肺炎、普通肺炎、喘息性肺炎、重癥肺炎和毛細支氣管炎等，共121例，占43.68%；其次為免疫系統疾病，主要是川崎病和免疫性血小板減少性紫癜，共38例，占13.72%；腫瘤患者使用IVIG比例也較高，占5.42%。參考指南和藥品說明書，評價IVIG使用合理性，結果見表3。

表3 醫院IVIG臨床應用疾病分布、構成比及合理性

3 討論

3.1 IVIG使用情況評價

血漿中分離出IgG的技術越來越先進，IVIG拓展的產品逐漸延伸到醫學各個領域。IVIG具有抗感染、免疫調節和抗炎三大優勢，在原發性和繼發性免疫缺陷疾病方面，IVIG可以通過增加抗體和增強免疫功能，如去除抑制免疫復合物等作用，修復體液免疫功能，已廣泛用于自身免疫缺陷病。

美國食品藥物管理局（FDA）規定IVIG在特定條件才具有適應證，但臨床使用中，臨床醫生將IVIG用于他們認為患者可以獲益的疾病。1988年，FDA才頒布指南文件以供臨床研究者和機構審查委員會參考，但目前用于治療各種疾病的IVIG超藥品說明書應用仍超過150種[3]。張宏亮等[4]利用循證藥學方法，通過IVIG臨床指南的比較研究，最終納入6篇IVIG臨床指南，組內相關系數（ICC）值大于0.75，一致性較好，均為B級推薦，屬可推薦的循證臨床指南。

南通大學附屬醫院核準使用率為22.38%，超藥品說明書使用率為77.62%。277例病例中，按指南合格為30.69%。超藥品說明書情況基本出現在感染性疾病、腫瘤、呼吸及臟器衰竭疾病，其中兒科超藥品說明書使用率較高。與FDA 1998年報道的相似，其報道50%～70%患者超藥品說明書用藥。

3.2 IVIG使用分析

3.2.1 兒科疾病

醫院兒科使用IVIG的疾病主要有川崎病、膿毒血癥、免疫性血小板減少性紫癜等，均符合藥品說明書及指南，腎病綜合征等疾病的應用IVIG為指南明確不建議使用的。兒科使用IVIG最多的疾病為肺部感染，包括肺炎、喘息性肺炎、毛細支氣管炎和支氣管炎等，根據指南和說明書，屬于超適應證使用。

兒童特別是嬰兒由于生理因素，容易引起低免疫球蛋白狀況，罹患感染性疾病，如支氣管炎、肺炎、新生兒膿毒血癥等。理論上，補充外源性人免疫球蛋白可以減少感染的機會或減輕疾病的嚴重程度，但事實上其效果仍存在爭議。Hemming[5]評價了IVIG治療膿毒血癥的有效性，僅限于A群鏈球菌、葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征（TSS）、術后嚴重膿毒血癥患者及腦膜炎球菌膿毒性休克患者。IVIG治療新生兒膿毒血癥的評價不一，臨床療效有爭議，最近的一項大規模臨床試驗顯示[6]，IVIG聯合抗生素治療新生兒膿毒血癥并不能改善包括死亡率在內的各項臨床結局，無法從中獲益。

川崎病是兒童時期一種急性自限性血管炎，以發熱、雙側非滲出性結膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改變，皮疹和頸部淋巴結病變為臨床特征，15%～25%未經治療的川崎病患兒可出現冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張，并可能引起缺血性心臟病或猝死[7]。日本最新流行病學研究發現，2009年診斷出川崎病患者10 975例，2010年有12 755例，男女性別比為1.32∶1，主要見于0～4歲小兒，其中男女發病率為 247.6／100 000和196.9／100 000。目前，有 89.5%的患者接受 IVIG治療，病死率明顯減少[8]。川崎病在確診10 d內，一次性給予IVIG 2 g／kg，能減少心血管后遺癥，高劑量給藥方案具有很好的療效。IVIG治療川崎病的作用機制未明，可能是川崎病冠狀動脈異常和急性炎癥期，血漿IgG水平低，而IVIG可以升高IgG；另外，可能是IVIG具有抗炎作用，能調節細胞因子產生，中和細菌超抗原，抑制抗體綜合征等[9]。隨著IVIG劑量的增加，臨床療效不斷提高，大劑量IVIG聯合阿司匹林對患兒川崎病的康復和減少并發癥有顯著的臨床意義[10]。

使用IVIG用于預防或治療感染及與感染相關疾病是醫院兒童超藥品說明書使用率居高不下的主要原因。盡管IVIG治療或預防性用于感染性疾病在臨床應用很普遍，但支持使用的高質量臨床研究文獻卻相當有限[11]。毛細支氣管炎是急性感染性細支氣管炎，常見病因為病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染，主要發生于2歲以下的嬰幼兒，峰值發病年齡為2～6個月，有較高的死亡率，主要的治療方案為吸氧、鎮靜、抗病毒、解痙平喘等，IVIG未作為指南推薦用藥[12]。

3.2.2 免疫學疾病

IVIG用于免疫缺陷病的治療已經超過50年了。原發性免疫缺陷病是在不同年齡段影響患者的常見慢性疾病，美國的發病率為1／10 000～1／4 000，在產前到成人后期都可被診斷出來。最近已有足夠的證據支持IVIG可以減少其感染率和住院率，可以減少死亡率，提高患者生命質量。IVIG用于治療原發性免疫缺陷伴抗體缺乏被指南作為強推薦，有證據表明可以明顯獲益[2，4]。

3.2.3 神經學疾病

應用IVIG的神經病學主要疾病為格林巴利綜合征(GBS)、癲癇和脊髓炎。GBS是一類急性多發性周圍神經病，又稱為急性炎癥性脫髓鞘多發性神經病，主要表現為急性、對稱性遲緩性肢體癱瘓、腱反射消失、面癱和周圍性感覺障礙。研究報道，IVIG可能通過與IgG的Fc段和／或注入抗體的變化區有關[13]，從而為治療GBS提供理論依據。早期應用大劑量IVIG治療能有很快、很好的療效，且毒副作用小。IVIG的作用和血漿置換治療相當，給患者帶來了便利，又減少了花費，還提高了安全性，值得臨床推廣。有證據支持IVIG可作為一線治療方案，IVIG對GBS的治療是確定獲益的[14]。

雖然有研究發現，IVIG對癲癇患者有一定的治療作用，但其治療機制卻不清楚。李棟方等[15]通過研究IVIG對癲癇大鼠腦星形膠質細胞功能的影響，證實免疫球蛋白能夠抑制神經膠質纖維酸性蛋白（GFAP）免疫反應，減輕腦組織炎癥免疫反應，下調星形膠質細胞分泌γ－干擾素（IFN－γ），進而抑制癲癇發作。指南說明特殊情況下可以使用，但仍缺少大樣本、有依據的研究，藥品說明書中也未列入適應證范圍。脊髓炎是中樞神經系統的急性脫髓鞘性疾病，發病機制尚不明確，可能與膠質細胞引起神經損傷有關。本病尚無有效的治療和預防措施，但許多研究證實大劑量IVIG能夠抑制細胞毒素引起的炎性反應，阻斷免疫病理損傷。Ass等[16]通過研究，建議IVIG作為該類疾病的一線治療措施。

3.2.4 血液學疾病

新生兒溶血、免疫性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜、HIV相關性血小板減少、獲得性丙種球蛋白減少癥等血液系統疾病，在指南中作為強推薦用藥，患者能夠明顯獲益。該院免疫性血小板減少性紫癜患者使用IVIG較多，有14例，占5.05%。免疫性血小板減少性紫癜是一種獲得性免疫缺陷病，特征為骨髓巨核細胞數增加和血小板生成減少，IVIG通過封閉單核－巨噬細胞系統的Fc受體和抗毒特性抗體效應起作用，控制出血并迅速使血小板升至正常水平。IVIG主要用于ITP的緊急治療，不能耐受腎上腺糖皮質激素的患者，常用劑量為400 mg／(kg·d)，1個療程5 d，可使75%的患者血小板升高，50%的患者血小板計數升至正常，但這些反應是暫時的，治療3～4周后血小板計數降至治療前水平[17]。臨床專家強烈推薦應用于綜合治療那些危重或有出血后并發癥，引起生命威脅的患者，但并不建議單獨作為一些無大出血的急性免疫性血小板減少性紫癜的一線用藥，但對于孕期免疫性血小板減少性紫癜患者，IVIG可作為一線用藥。

3.2.5 其他疾病

使用IVIG的病種較多，除了以上幾大類外，還有腫瘤、燒傷、帶狀皰疹、皮肌炎、傳染性單核細胞增多癥等疾病，占比超過10%。IVIG預防外科手術后或者嚴重創傷、燒傷、胸科手術后感染的有效性也未得到肯定，一般不推薦使用。對于侵襲性、有生命威脅的細菌感染，如嚴重肺炎、腦炎、膿毒癥等，經嚴格的評價后可酌情使用[2]。IVIG的超藥品說明書使用主要基于經驗性、無對照的個案報道和臨床觀察，缺乏高質量的隨機對照試驗或系統評價等循證醫學依據作為支持，使用是否合理尚需要更多的研究和臨床證據驗證。

3.3 問題與建議

藥品說明書是具有法律效力的文書，超藥品說明書用藥存在風險，易引起爭議和糾紛，應引起足夠重視。由于IVIG來源有限，價格昂貴，為使IVIG被臨床更加合理地應用，醫院應進一步加強管理，建議改進申請IVIG流程在原流程中的“醫改審批／藥學部主任審批通過”改為“臨床藥師根據患者病情結果指南判斷是否使用IVIG”。

大多數住院患者使用IVIG屬超說藥品明書和臨床使用指南，雖然部分療效較好，使患者獲益，但醫生仍應充分了解IVIG的作用機制，按照藥品說明書適應證和指南規定給患者用藥，當其中未涉及可以臨床使用IVIG時，應參考具有可靠循證醫學證明文獻研究，結合臨床再決定是否用藥。

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Analysis and Evaluation on the Clinical Rational Use of 277 Cases of Intravenous Human Immunoglobulin

Zhu Yonghong1,Wei Lian2
(1.The Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong,Jiangsu,China 226001;
2.Yancheng Dafeng People′s Hospital,Yancheng,Jiangsu,China 224100)

Objective To understand the clinical application of intravenous human immunoglobulin(IVIG)in the hospital,and to evaluate the reasonableness of its clinical use.Methods Retrospective analysis was adopted.A total of 277 cases of intravenous human immunoglobulin usage within 6 months since the approval of IVIG usage in the hospital in October 2015.The patients′age,sex,disease diagnosis and use quantity were summarized,and the rationality of their clinical use was evaluated according to the instruction manuals, related guidelines and clinical application guideline of blood products.Results The use of IVIG was distributed in 22 clinical departments.The total dosage was 7 860 g,with a per capita dosage of 21.5 g.The total IVIG using days were 657 days,with a per capita dosage of 6 g.In the 277 cases,there were 171 male patients(61.73%),and 106 female patients(38.27%),involving a total of 78 kinds of diseases,among which was pediatric preumonia in 50 cases of(18.05%),Kawasaki disease in 24 cases(8.66%)and thrombocytopenic purpura in 14 cases(5.05%).Conclusion There are 62 case of IVIG clinical application in the hospital that is in accordance with the instructions(22.38%),with off－label usage in 215 cases(77.62%).The hospital needs to strengthen the rational use of IVIG,develop clinical usage specifications,and promote rational drug use of drugs.

intravenous human immunoglobulin;blood product;rational drug use

R969.3；R977.6

A

1006－4931(2016)21－0082－05

朱永紅（1980－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）31801775＠qq.com；韋蓮(1993－)，女，大學本科，藥士，研究方向為臨床藥學，本文通訊作者，(電子信箱)1060905657＠qq.com。

2016－07－11)