XE L OX方案治療索拉菲尼耐藥晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及預(yù)后生存分析

袁云

（江西省新余第二醫(yī)院腫瘤科，江西 新余 338000）

XE L OX方案治療索拉菲尼耐藥晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及預(yù)后生存分析

袁云

（江西省新余第二醫(yī)院腫瘤科，江西 新余 338000）

目的 探討XELOX方案治療索拉菲尼耐藥晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及對(duì)預(yù)后生存的影響。方法 選取2012年1月至2013年1月收治的經(jīng)單純索拉菲尼治療耐藥的原發(fā)性肝癌患者64例，均采用XELOX方案治療，其中肝細(xì)胞癌50例為A組，膽管細(xì)胞癌10例為B組，肝細(xì)胞癌／膽管細(xì)胞癌混合型4例為C組。采用系統(tǒng)性回顧法分析患者的臨床和隨訪(fǎng)資料，統(tǒng)計(jì)所有患者在予以XELOX方案治療過(guò)程中血清甲胎蛋白（AFP）水平及合并慢性乙肝患者其HBV DNA水平的變化，并評(píng)價(jià)XELOX方案治療后患者的臨床療效、不良反應(yīng)及預(yù)后生存情況。結(jié)果 64例患者中，疾病總控制率為84.38%（54／64），且在乙型肝炎患者中4例患者HBV DNA被再次激活，予相關(guān)抗病毒治療后恢復(fù)正常，甲胎蛋白下降28例（43.75%）。不良反應(yīng)最嚴(yán)重的為Ⅰ～Ⅱ級(jí)手足皮膚反應(yīng)，共12例（18.75%），除肝功能損害給予相關(guān)藥物治療好轉(zhuǎn)外，其他不良反應(yīng)在停藥數(shù)天后均自行消失，且均可耐受不良反應(yīng)。所有患者的生活質(zhì)量均良好，其中肝細(xì)胞癌患者預(yù)后最好，其他2種類(lèi)型尚可，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.84個(gè)月，中位總生存期為11.94個(gè)月。結(jié)論 XELOX方案治療對(duì)索拉菲尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌臨床療效良好，預(yù)后生存率及生活質(zhì)量均較好，可作為臨床治療原發(fā)性肝癌的一線(xiàn)治療方案。

XELOX方案；索拉菲尼；晚期原發(fā)性肝癌；耐藥

原發(fā)性肝癌是指肝臟上皮組織或間葉組織發(fā)生惡性病變，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，其中90%為肝細(xì)胞癌，少部分為膽管細(xì)胞癌或混合性肝癌[1]。隨著肝癌患病率不斷上升，其已成為世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)惡性腫瘤之一[2]。由于原發(fā)性肝癌起病隱匿，大部分患者在明確診斷時(shí)已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。索拉菲尼是唯一被多國(guó)批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的晚期肝癌的多靶點(diǎn)治療藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致臨床有效率降低，疾病進(jìn)展加快，預(yù)后生存期縮短，因此尋找更有效、安全的新藥物治療原發(fā)性肝癌已成為臨床一個(gè)值得重視的問(wèn)題[3－5]。本研究中通過(guò)觀察采用奧沙利鉑為主的XELOX方案治療原發(fā)性肝癌患者的臨床效果，探討了XELOX方案對(duì)索拉菲尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及其預(yù)后生存的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；給予索拉菲尼治療后病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至進(jìn)展；行影像學(xué)檢查示有腫瘤且病灶直徑不小于1 cm；患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：接受除索拉菲尼以外的化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)；自愿退出本研究。

病例選擇與分組：選擇我院2012年1月至2013年1月收治的原發(fā)性肝癌患者64例，其中男38例，女26例；年齡34～75歲，平均（52.02±9.72）歲；合并乙型肝炎22例。將64例患者分為3組，肝細(xì)胞癌50例為A組，膽管細(xì)胞癌10例為B組，肝細(xì)胞癌／膽管細(xì)胞癌混合型4例為C組。

1.2 方法

所有患者既往均接受索拉菲尼治療，確診使用該藥物患者出現(xiàn)病情進(jìn)展后使用XELOX方案，包括注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811，規(guī)格為每瓶50 mg）130 mg／m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱（Hoffmann－La Roche Inc，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080101）850～1 250 mg／m2，2次／日，靜脈滴注，第1～14天；每3周重復(fù)1次，3周為1個(gè)療程，共治療8個(gè)療程。觀察并記錄在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，化療前后患者均行血常規(guī)、肝腎功能等檢查情況。出院后，進(jìn)行門(mén)診復(fù)查或電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截至2016年5月31日。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后評(píng)價(jià)患者的臨床療效，記錄治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)及評(píng)價(jià)隨訪(fǎng)患者的預(yù)后生存質(zhì)量及生存率。

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：采用實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[7]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），疾病控制（DCR）＝CR＋PR＋SD。

不良反應(yīng)：參照NCI CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，程度越高。

生活質(zhì)量評(píng)分(KPS)標(biāo)準(zhǔn)[9]：采用WHO的KPS評(píng)分表進(jìn)行評(píng)價(jià)，量體包括軀體功能、健康感覺(jué)、認(rèn)知水平、角色功能、情感功能、社會(huì)功能。其中每項(xiàng)總分為100分，得分越高，生活質(zhì)量越好。

生存情況：可分為總生存期（OS），從化療開(kāi)始至死亡當(dāng)天或隨訪(fǎng)截止；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），從化療開(kāi)始至首次發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比描述，采用 χ2檢驗(yàn)；不同化療方案晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率采用Kaplan－Meier法估計(jì)，并采用Log－rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

64例患者中，疾病總控制率為84.38%（54／64），明顯良好，且在4例乙型肝炎患者中HBV DNA被再次激活，給予相關(guān)抗病毒治療后恢復(fù)正常，甲胎蛋白（AFP）下降者28例（43.75%）。詳見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)

64例患者中，不良反應(yīng)最嚴(yán)重的為Ⅰ～Ⅱ級(jí)手足皮膚反應(yīng)，共12例（18.75%），其次為Ⅰ～Ⅱ級(jí)周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)，共9例（14.06%），除肝功能損害給予相關(guān)藥物治療好轉(zhuǎn)外，其他不良反應(yīng)在停藥數(shù)天后均自行消失，所有患者均可耐受不良反應(yīng)。詳見(jiàn)表2。

2.3 生活質(zhì)量情況

所有患者生活質(zhì)量均良好，其中肝細(xì)胞癌患者預(yù)后最好，其他2種類(lèi)型尚可，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

表1 3組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

表3 3組患者KPS評(píng)分比較（s，分）

表3 3組患者KPS評(píng)分比較（s，分）

組別A組（n＝50）B組（n＝10）C組（n＝4）健康感覺(jué)82.02±9.48 81.90±9.52 79.98±9.40軀體功能81.69±9.48 81.36±9.42 80.32±9.32認(rèn)知水平80.26±8.42 79.89±8.46 81.02±8.56情感功能81.36±8.56 82.20±8.60 80.32±8.64角色功能79.96±8.60 80.31±8.62 74.56±8.21社會(huì)功能80.68±7.60 81.42±7.56 76.69±7.20

2.4 預(yù)后分析

隨訪(fǎng)截至2016年5月31日，未出現(xiàn)失訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率為100.00%；中位隨訪(fǎng)時(shí)間10.12個(gè)月（2.12～22.26個(gè)月）。共死亡54例（84.38%），存活10例（15.62%）。中位PFS為5.84個(gè)月（95%CI：5.52～7.84），5個(gè)月占50.82%，12個(gè)月占 19.26%；中位 OS為 11.94個(gè)月（95%CI：9.46～12.66），12個(gè)月占46.82%，24個(gè)月占20.64%。

3 討論

研究表明，原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)高發(fā)的消化系統(tǒng)腫瘤，在全世界的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)尤為常見(jiàn)，在我國(guó)腫瘤致死病因中，僅次于肺癌，位居第2位，且該疾病預(yù)后較差，自然病程較短，已成為嚴(yán)重影響居民健康生活的公共衛(wèi)生問(wèn)題[10]。早中期患者的最佳治療手段為手術(shù)切除、肝移植及射頻消融術(shù)，晚期患者更合適保守治療。隨著藥物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者對(duì)所用藥物逐漸產(chǎn)生耐藥性，大大降低其臨床療效，影響預(yù)后生存，因此探索新型的有效、安全的藥物治療對(duì)于具有耐藥性的原發(fā)性肝癌患者尤為重要。

國(guó)內(nèi)外研究表明，XELOX方案在治療原發(fā)性肝癌臨床療效良好[11]。索拉菲尼目前在臨床為治療晚期原發(fā)性肝癌的一線(xiàn)治療藥物，是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤新生血管形成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)及機(jī)體內(nèi)機(jī)制的改變，索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌的臨床療效逐漸減弱，預(yù)后不良較多。XELOX方案由奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱使用特定用量用法治療原發(fā)性肝癌患者的一種化療方案[12]。奧沙利鉑屬第3代鉑類(lèi)化合物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，國(guó)際通用名為草酸鉑，具有細(xì)胞毒作用，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抗腫瘤活性[13]。卡培他濱是抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5－氟尿嘧啶，通過(guò)抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成對(duì)治療腫瘤有一定療效[14]。

本研究結(jié)果表明，使用XELOX方案治療對(duì)索拉菲尼治療后耐藥的原發(fā)性肝癌患者臨床療效良好，可有效降低患者AFP水平，但在治療過(guò)程中對(duì)合并乙型肝炎患者有激活其HBV DNA可能，提示在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和肝功能的變化情況。手足皮膚不良反應(yīng)較多見(jiàn)，除肝功能損害給予相關(guān)藥物治療好轉(zhuǎn)外，其他不良反應(yīng)均在停藥數(shù)天后自行消失，且患者均可耐受。另一方面，此方案治療的原發(fā)性肝癌患者也有較好的預(yù)后效果，近期生存率較高，生活質(zhì)量較好，符合既往研究報(bào)道結(jié)果[15]。

綜上所述，XELOX方案對(duì)索拉菲尼治療耐藥的原發(fā)性肝癌患者臨床療效良好，不良反應(yīng)均可耐受，預(yù)后生存率及生活質(zhì)量均較良好，可考慮為臨床治療原發(fā)性肝癌的一線(xiàn)治療方案。

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Clinic Efficacy and Prognosis Analysis of Xelox on Sorafenib Drug Treating Fast Advanced Primary Hepatic Cancer

Yuan Yun
(Department of Oncology,Xinyu Second Hospital,Xinyu,Jiangxi,China 338000)

Objective To investigate the clinic efficacy and prognosis analysis of Xelox on sorafenib drug treating fast advanced primary hepatic cancer.Methods 64 cases failed by simple sorafenib in the hospital from January 2012 to January 2013 were selected.All patients were treated with Xelox regimen.Among them,50 cases of hepatocellular carcinoma were group A,10 cases of cholangiocarcinoma were group B,and 4 cases of hepatocellular carcinoma／cholangiocarcinoma were group C.Retrospective analysis was conducted on the clinical and follow－up patient data.The AFP level and HBV DNA changes of patients after treatment of Xelox were recorded,the clinic efficacy,adverse reactions and prognosis of the patients were evaluated.Results After treatment,the total control rate of all patients was 84.38% (54／64);4 cases with hepatitis B,the HBV DNA of were reactivate and returned to normal after antivirus treatment;28 cases(43.75%)had AFP declination.During treatment,the most severe adverse reaction wasⅠ－Ⅱlevel hand－foot skin reaction(12 cases,18.75%);besides the liver function lesion improvement after relevant medication,other adverse reactions disappeared a few days after the stop of medication,and were all tolerable adverse reactions.The prognosis of the patients with hepatocellular carcinoma improved best,other 2 types were fair,and the difference was not statistic significant(P＞0.05).The total meso－position PFS was 5.84 months,OS meso－position was 11.94 months.Conclusion Xelox achieves better clinic effect on sorafenib drug treating fast advanced primary hepatic cancer,and the survival rate,life quality are better,which can be seen as a first therapeutic schedule for primary liver cancer.

Xelox scheme;sorafenib;advanced primary hepatic cancer;drug resistance

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2016)21－0052－03

袁云(1980－)，男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科診斷與治療，（電子信箱）lwbjb5000＠163.com。

2016－07－13)