鹽酸右美托咪定對先天性心臟病快通道麻醉患兒的腦保護作用*

陳 賢，黎必萬，檀文好，莫偉波，陸彬堂，張碧瑩

(欽州市第二人民醫院麻醉科，廣西欽州 535000)

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·經驗交流·

鹽酸右美托咪定對先天性心臟病快通道麻醉患兒的腦保護作用*

陳 賢，黎必萬，檀文好，莫偉波，陸彬堂，張碧瑩

(欽州市第二人民醫院麻醉科，廣西欽州 535000)

目的 評價鹽酸右美托咪定對體外循環下行先天性心臟病快通道麻醉患兒腦保護作用。方法 擇期行先天性心臟病快通道手術麻醉患兒共60例分為鹽酸右美托咪定快通道麻醉組(D 組，30例) 和常規快通道麻醉組(C 組，30例)。D 組患兒靜脈注射負荷量后再靜脈泵注鹽酸右美托咪定，C 組患兒注射等量0.9%氯化鈉溶液。監測兩組患兒術中及術后心率(HR)與平均動脈壓(MAP)，于相應時段抽取橈動脈和右頸球靜脈血行血氣分析，測定血糖、血乳酸及S-100β濃度,并計算動脈-頸靜脈血氧濃度差(Ca-jvO2)、腦氧攝取率(O2Ext)、腦動靜脈血糖差(Ga-j)及乳酸差(AVDL)，記錄患兒拔管時間及術后蘇醒質量。結果 D組Ga-j及AVDL均低于C組(P<0.05)，Ca-jvO2、O2Ext均高于C組(P<0.05),術后S-100β濃度均低于C組(P<0.01)；C 組躁動總發生率及重度躁動發生率均高于D 組(P<0.05)。結論 鹽酸右美托咪定能改善腦組織代謝，減輕神經細胞損害，具有腦保護作用。

右美托咪定；先天性心臟病；快通道麻醉；腦保護

體外循環術后腦損傷主要是由術中腦組織缺血缺氧性和炎癥反應性損害引起，其發生率可高達33%～60%[1]，臨床癥狀主要表現為焦慮、精神錯亂、記憶受損及人格改變等認知功能障礙。快通道麻醉(fast track cardiac anesthesia，FTCA) 是指應用小劑量阿片類藥物或短效的阿片類麻醉藥和吸入麻醉藥聯合短效鎮靜藥和肌肉松弛藥以確保患者盡快蘇醒，此麻醉模式潛在的缺點是可能不足以消除術中各種有害的應激反應，引起圍術期血流動力學波動和炎癥反應加劇而影響全身主要臟器的血流灌注，增加術后腦損傷等并發癥的發生率。鹽酸右美托咪定注射液通過作用于中樞神經與周圍神經系統及其他器官組織的α2腎上腺素能受體，產生鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經等藥理效應。本研究通過觀察鹽酸右美托咪定輔助用于小兒先天性心臟病快通道麻醉，評價其腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1 月至2014 年12月在本院行快通道麻醉下室間隔缺損(VSD)修補和(或)房間隔缺損(ASD)修補術患兒60例，根據美國麻醉醫師協會(ASA) 身體狀況分為Ⅰ或Ⅱ級。采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法，按隨機數字表法分為鹽酸右美托咪定快通道麻醉組(D 組，30例) 和常規快通道麻醉組(C 組，30例)，藥液的配備者、給藥者、觀察任務承擔者均為3位不同且固定的研究員，后二者對受試對象接受何種處理均不知情。納入標準:年齡1～12歲；體質量9～30 kg；術前無發紺，無肺動脈高壓或有輕度肺動脈高壓，無血管活性藥物使用；術前無肺部感染，無呼吸功能不全或衰竭及其他全身重要器官功能障礙；術前按標準禁食禁飲，無術前麻醉用藥；無近期手術史，無麻醉藥過敏史；無神經系統和精神病史。兩組患兒年齡、性別、體質量差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲本院倫理委員會批準，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患兒入手術室前開放左上肢靜脈通道，靜脈注射依托咪酯乳劑0.30 mg/kg，待患兒入睡后抱入手術室。入手術室如患兒不合作，肌內注射氯胺酮7 mg/kg行基礎麻醉后開放外周靜脈。D 組給予負荷劑量鹽酸右美托咪定1 μg/kg緩慢靜注(>10 min)，C 組給予相同劑量0.9%氯化鈉注射液靜脈注射10 min，各項生命體征平穩后開始誘導。兩組麻醉誘導:靜注咪達唑侖0.05～0.10 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg，依托咪酯乳劑0.30 mg/kg，羅庫溴銨0.90 mg/kg，充分起效后行單腔氣管導管插管后連接GE-Ohmeda A/S5 麻醉機行機械通氣，全身麻醉后行橈動脈穿刺置管測動脈血壓(ABP)，行右側頸內靜脈穿刺置管測中心靜脈壓(CVP)，同時逆向置入留置針以備抽取頸靜脈球部血。麻醉維持用藥:D 組靜脈泵注鹽酸右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號:國藥準字H20090248，規格:每支200 μg) 0.5 μg·kg-1·h-1至手術結束前30 min 停止；C 組靜脈泵注0.9% 氯化鈉注射液0.5 μg·kg-1·h-1至手術結束前30 min 停止，兩組均采用靜脈泵注丙泊酚(得普利麻)4～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼(宜昌人福藥業)0.1～1.0 μg·kg-1·min-1、 順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥)1.0～2.0 μg·kg-1·min-1及體外循環停機后吸入1%～3%濃度七氟醚維持麻醉。常規監測:ABP、CVP、ECG、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)、經皮血氧飽和度(SpO2)、血氣分析、電解質、鼻咽溫、尿量等。兩組同時全程監測腦電雙頻指數(BIS)，根據血流動力學變化及麻醉深度調整麻醉藥維持BIS 40～60。

所有手術均在體外循環下完成，術前充分評估手術操作困難度和體外循環時間，決定是否對心臟冷灌停跳。房室缺修補開放主動脈前予以充分復溫，根據血氣分析結果調整酸堿及電解質平衡，開放主動脈后予微量泵持續泵注多巴胺，劑量2.0～5.0 μg·kg-1·min-1；術前有肺動脈高壓者必要時加用米力農0.30～0.75 μg·kg-1·min-1；拫據血流動力學變化適當聯合應用多巴酚丁胺、硝酸甘油、硝普鈉等改善心功能。手術關胸完畢立即停用所有麻醉藥物，手術結束縫皮前在切口及心包引流管出口局部以0.75%羅哌卡因浸潤。

表1 兩組患兒一般資料比較(n=30)

表2 兩組患兒HR、MAP的比較

1.2.2 體外循環 體外循環采用滾壓泵Terumo Advanced Perfusion System1和進口膜式氧合器(意大利Dideco D901和西京希健幼兒型)進行心肺轉流。預充液包括晶體(平衡液、碳酸氫鈉、甘露醇)、琥珀酸明膠、新鮮冰凍血漿和庫存血紅細胞，15 kg以下一般預充液含紅細胞 1 U，血漿50～100 mL，其余為少量晶體液和膠體液。預充量嬰兒300～500 mL，幼兒550～650 mL，兒童600～1 000 mL，根據術前紅細胞比容計算紅細胞預充量，轉機過程中保持紅細胞比容24%～28%，并根據儲液罐平面及紅細胞比容添加血漿、紅細胞或膠體液。測定鼻咽溫和肛溫，轉機中保持中心溫度30～34 ℃，開放主動脈前復溫至33～34 ℃，停機前復溫至36～37 ℃。鋸胸骨后靜注肝素3.0～3.5 mg/kg，使轉流前激活全血凝固時間(ACT)>480 s，體外循環機內加入肝素1.0 mg/kg，使用改良托馬氏液20～30 mL/kg單次冷灌停跳。CBP中灌注流量為100～200 kg/min，維持平均動脈壓(MAP)30～70 mm Hg。體外循環期間體外循環機設定氣血比為(0.5～1.0)∶1.0，通氣量∶灌注流量約為1∶(2～3)。所有患兒均進行改良超濾。

1.2.3 監測指標 記錄兩組患兒麻醉前(T0)、切皮(T1)、劈胸骨(T2)、轉流結束(T4)、術畢(T5)及術后2 h(T6)各時點的心率(HR)、MAP。分別于T1，轉流后15 min(T3)、T4、T4及術后24 h(T7)各時點采集頸靜脈球部及橈動脈血分別行血氣分析(用α穩態法)；用乳酸氧化酶法檢測動脈血乳酸濃度(AL)和頸內靜脈血乳酸濃度(VL)；采用Berkman全自動生化分析儀檢測血糖(BG)。根據Fick公式計算動脈氧濃度(CaO2)、頸靜脈球部氧濃度(CjO2)、動脈-頸靜脈血氧濃度差(Ca-jvO2)、腦氧攝取率(O2Ext)、腦動靜脈血糖差(Ga-j)、動脈血糖(Ga)、頸靜脈血糖(Gj)及乳酸差(AVDL)，見公式(1)～(4)。

CaO2=1.36×Hb×SaO2+0.003 1×PaO2(1)

CjO2=1.36×Hb×SjvO2+0.003 1×PjvO2(2)

O2Ext=(CaO2-CjO2)/CaO2Ga-j=Ga-Gj (3)

AVDL=AL-VL (4)

將其余頸靜脈球血置入無內毒素試管，靜置1～2 h后以3 000 r/min離心10 min，取上層血清按一次用量分裝，置入-20 ℃冰箱中保存，避免反復凍融；待樣本收齊后采用化學發光免疫雙抗體夾心法測定中樞神經特異蛋白(S-100β蛋白)濃度，試劑盒購自西門子公司。記錄躁動評分:0 分，嗜睡；呼喚不醒； 1分，清醒，安靜，合作；2分，哭鬧，需要安撫；3分，煩躁，哭鬧嚴重，不能安撫，但不需要制動；4分，煩躁不安，定向力喪失，需要按壓制動。其中，≥2分為躁動陽性，2分為輕度躁動，3 分為中度躁動，4分為重度躁動。記錄兩組患兒拔管時間。拔管標準：(1)意識清醒；(2)血流動力學穩定；(3)胸腔引流小于100 mL/h(持續2 h)；(4)吞咽反射活躍，吸入氧濃度分數小于0.4，潮氣量大于6 mL/h；(5)血氣酸堿度(pH)>7.35，二氧化碳分壓(PCO2)<45 mm Hg。

2 結 果

2.1 兩組患兒一般資料比較 兩組患兒ASA分級、手術類別、手術時間、CPB時間及升主動脈夾閉時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患兒術中血流動力學變化情況 術中D組HR和MAP波動均小于C組(P<0.05，P<0.01)，見表2。

2.3 兩組患兒不同時點動脈、頸球靜脈BG變化情況 兩組動脈和頸球靜脈BG水平呈進行性增高(P<0.01)；兩組Ga-j在T3均明顯降低(P<0.05)，T4時則有明顯升高(P<0.01)，在T6時點仍維持在較高水平。T1、T3、T4、T6時點兩組Ga-j均差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒不同時點Ga、Gj和Ga-i濃度比較

2.4 兩組患兒不同時點動脈、頸球靜脈乳酸濃度變化情況 兩組AL、VL、AVDL水平呈進行性增高，T4時達最高值(P<0.01)，隨后逐漸下降(P<0.05)，組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。與T1時點比較兩組AVDLT3時進行性升高，T4時達最高值(P<0.01)，隨后逐漸下降，但T6時點C組AVDL仍處于較高水平(P<0.05)；兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患兒不同時點AL、VL、AVDL濃度比較

2.5 兩組患兒不同時點氧代謝指標測定結果 兩組CaO2、Ca-jvO2在T3時均明顯下降(P<0.01)，T4時均明顯上升(P<0.01)，術后2h有所回落，但均明顯低于T1時點(P<0.01)；兩組間T3、T4、T6時點Ca-jvO2差異有統計學意義(P<0.05)。兩組O2Ext在T3時均明顯下降(P<0.05)，T4時均有所上升，術后2h有所回落，較T1時點差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間T3、T4、T6時點O2Ext差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患兒不同時點腦氧代謝情況

2.6 兩組患兒不同時點S-100β蛋白濃度測定結果 劈胸骨后兩組S-100β蛋白濃度明顯上升(P<0.01)，T4時達最高點(P<0.01)，隨后下降，但仍明顯高于T1時點(P<0.01)，T7時回落至低于T1時點的正常值水平(P<0.05)。兩組間T2、T4、T6、T7時點S-100β蛋白濃度差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒不同時點 S-100β蛋白濃度比較

表7 兩組患兒術后拔管時間和躁動發生情況比較

2.7 兩組患兒術后拔管時間和躁動發生情況C組躁動總發生率高于D組(P<0.05)，而C組重度躁動發生率高于D組(P<0.01)，輕、中度躁動組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。D組拔管時間較C組稍延長，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

3 討 論

腦組織對于低血氧尤為敏感，術中監測腦氧代謝相關參數可及早發現潛在的腦缺血缺氧性損害。SjvO2監測全腦氧飽和度，反映腦組織氧供和氧耗的平衡。正常情況下由于腦血管自身調節作用，SjvO2不會隨著腦血流減少或腦代謝率增加而下降，但體外循環非搏動灌注使腦血管自身調節作用減弱甚至喪失，SjvO2則持續下降而導致腦氧供需失衡。SjvO2<50%提示腦缺氧，術后更易發生神經系統并發癥[2]。Ca-jvO2和O2Ext是反映腦氧代謝和腦氧供需關系較為直觀的指標。血乳酸值高低可判斷是否存在微循環代謝障礙，由于頸內靜脈球部血液直接來自腦組織，對頸靜脈血乳酸水平的測定可直接觀察腦組織是否存在缺血和缺氧。心臟手術后期由于腦內星形膠質細胞損傷釋放S-100β蛋白入血而使其血濃度升高，因而術后監測血S-100β蛋白濃度對判斷早期腦損傷更具特異性，其敏感性和特異性可達90%[3]。

鹽酸右美托咪定通過高選擇性激動中樞神經系統內的α2腎上腺素能受體產生鎮靜和鎮痛作用，輔助用于先天性心臟病麻醉可通過減輕應激反應而削弱由全身炎癥反應介導的腦細胞損害作用[4-5]。另外，許多動物及離體試驗均證實右美托咪定可能經由某些特異機制而發揮腦保護作用。Ma等[6]通過細胞培養和新生兒窒息模型證實，右美托咪定的腦保護作用是由α2腎上腺素能受體介導的，其受體阻滯劑BRL44408可完全逆轉此作用。通對海馬組織切片及吸入異氟烷的活體小鼠的研究證實，右美托咪定可劑量依賴性的減輕異氟烷通過增強重組人半胱天冬酶3(Caspase-3)表達及減少B淋巴細胞瘤2(Bcl-2)表達介導的麻醉后長時程記憶的損害作用[7-8]，而七氟烷經由與異氟烷相似的分子機制引起離體神經干細胞的凋亡[9]。體外循環過程中缺血-再灌注(IR)損傷是導致心臟術后腦功能受損的重要病理機制，而李剛等[10]對大鼠腦I-R模型分別在恢復灌注前15min腹腔注射3μg/kg稀釋到10mL的鹽酸右美托咪定和等量生理鹽水，比較兩組恢復再灌注24h神經功能評分和48h腦梗死體積百分比測定，發現鹽酸右美托咪定可減輕大鼠局灶性腦I-R損傷。

本研究中鹽酸右美托咪定輔助麻醉D組術中及術后血流動力學更為穩定，轉流后及術后應激反應強度指標Ga-j和微循環代謝狀況指標AVDL均低于C組(P<0.01)，腦氧代謝指標Ca-jvO2和O2Ext均高于C組(P<0.05)，術后2h和24hS-100β蛋白濃度均低于C組(P<0.01)，術后C組躁動總發生率和重度躁動發生率均高于D組(P<0.05)。應警惕的是，鹽酸右美托咪定抗交感作用可導致心動過緩，血管舒張和血壓下降，可能引起的冠狀動脈和腦組織的低灌注。

綜上所述，鹽酸右美托咪定能有效抑制小兒先天性心臟病FTCA中應激反應，維持術中血流動力學穩定，改善腦組織氧代謝，減輕神經細胞損害，減輕術后躁動等認知功能障礙，具有腦保護作用。

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廣西衛生廳自籌經費課題項目(Z2013736)。 作者簡介：陳賢(1981-)，碩士，主治醫師，主要從事心胸外科麻醉及體外循環方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.029

R614

B

1671-8348(2016)23-3252-04

2016-04-13

2016-06-12)