28例原發性心肌淀粉樣變性患者的臨床及影像學特征

沈飛燕 胡嘉祿 黎音亮 盧淡泊 顏 彥

(復旦大學附屬中山醫院心內科 上海 200032)

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28例原發性心肌淀粉樣變性患者的臨床及影像學特征

沈飛燕▲胡嘉祿▲黎音亮 盧淡泊 顏 彥△

(復旦大學附屬中山醫院心內科 上海 200032)

目的 分析原發性心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA) 患者的臨床及影像學特征。方法 回顧性分析復旦大學附屬中山醫院心內科2008年至2014年間經病理活檢確診為 CA 的 28 例患者臨床資料,分析患者的臨床表現及心電圖(electrocardiogram,ECG)、心臟超聲(echocardiology,UCG)及心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)特征。結果 患者的臨床表現多樣,累及多個系統。ECG常見肢體導聯低電壓及胸前導聯R波遞增不良;UCG顯示室間隔不同程度增厚,可見毛玻璃樣改變,呈顆粒樣強回聲;CMR顯示左室(或合并右室)室壁增厚,收縮活動減弱伴彌漫性延遲強化。28例患者住院期間有1例因病情進展迅速死亡,死亡原因為心力衰竭。12例接受化療,應用馬法蘭聯合潑尼松(MP方案)或聯合萬珂的化療方案。其余患者放棄治療自動出院。結論 CA 患者臨床癥狀及體征缺乏特異性,對于原因不明的心功能不全患者,心肌活檢及心外組織活檢結合臨床表現、ECG、UCG及CMR可確診。

淀粉樣變性; 心肌; 臨床特征; 預后

心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA) 是指由于循環中大量的淀粉樣物質持續性在心臟組織中浸潤、沉積,沉積部位主要累及心室肌、心房肌、瓣膜及傳導系統,引起心肌損害及纖維化,從而造成以心肌舒張功能障礙為主要表現的心臟疾病。目前認為淀粉樣變過度蓄積的主要病因是基因缺陷導致氨基酸順序和蛋白質構型發生改變,從而形成一種高度異常的纖維構型[1]。

據估計,淀粉樣變性發病率約為多發性骨髓瘤的1/10,在美國每百萬人年中,年齡校正后的發病患者約有10.5例。約5%～10%的輕鏈淀粉樣變性患者會出現明顯的多發性骨髓瘤癥狀;5%～10%的骨髓瘤患者合并輕鏈心臟淀粉樣變[2]。CA患者預后往往不良,病情進展很快。通常在心臟受累后,患者的中位生存時間僅為6個月,不同類別的CA病情進展速度及預后大不相同。因而早期確診CA,并且對沉積的淀粉樣蛋白準確分類,往往能為患者抓住寶貴的早期治療機會。目前在歐美發達國家患者生前診斷率較高,主要是因為活檢比率較高,但國內診斷率低且誤診率和漏診率仍較高,主要原因在于醫生及患者對心肌活檢的顧慮。目前CA在臨床上有效的病因治療方法較為有限,主要包括大劑量化療合并自體干細胞移植以及原位心臟移植。對化療的恐懼、自體干細胞移植技術不夠普及,以及心臟移植供體的缺乏和高昂的價格,是影響患者治療選擇的主要原因,極大地影響了患者的預后。

本研究收集了28例2008年至2014年期間就診于復旦大學附屬中山醫院并經病理活檢確診為CA 的患者的臨床及病理資料,并對其進行回顧性研究分析,探討其臨床特點和預后因素,以期為CA的早期診斷和治療提供更多依據。

資 料 和 方 法

研究對象 研究對象為復旦大學附屬中山醫院2008年1月至2014年12月7年間經活檢確診為CA的住院病例,共28例。其中男性25例,女性3例,平均年齡(59.7±10.8)歲。

資料收集 全面收集患者臨床及病理資料。(1)入院時的癥狀、體征、既往病史( 除了一般疾病史,主要收集與淀粉樣變性相關的疾病,如結締組織病、自身免疫性疾病和家族史)及按紐約心功能分級標準(NYHA)對心功能進行分級的情況。(2)常規生化檢查指標以及心臟標志物指標,如B型腦利鈉肽末端前體(NT-proBNP,參考值0～300 pg/mL)、肌鈣蛋白T(TNT,參考值0～0.03 ng/mL)等。(3)心電圖(electrocardiogram,ECG)、心臟超聲(echocardiography,UCG)及心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)的檢查結果。(4)患者診斷與治療的情況。(5)患者病理活檢的資料,包括活檢部位(如心內膜、腹部脂肪、支氣管黏膜、胸膜、骨髓、皮膚、舌、腎,甲狀腺等);檢查方法及結果,如HE染色、剛果紅染色。

結 果

CA患者心功能分級及臨床表現 28例CA患者男性25例 (86.9%),女性3例(13.1%)。心功能NYHA分級1～2級患者為2例(17.4%),3～4級患者達26例(82.6%)。

所有患者的主要臨床癥狀按發生率依次為胸悶氣促22例(78.6%)、腎功能不全17例(60.7%)、消化道癥狀(包括納差、惡性、嘔吐、腹痛瀉、黑便等)12例(42.9%)、雙下肢水腫7例(25%)、心包積液5例(17.6%) 、乏力4例(14.3%)。其他少見的癥狀包括,黑曚及暈厥2例(7.1%)、舌頭肥大2例(7.1%)、胸痛1例(3.6%)、皮膚皮疹1例(3.6%)、四肢神經末梢麻木1例(3.6%)。

CA患者并發癥及實驗室檢查結果CA患者常合并的受累臟器依次是腎臟15例(53.6%)、骨髓8例(28.6%)、胃腸道6例(21.4%)、 肝臟6例(21.4%)、甲狀腺3例(10.7%)、呼吸系統3例(10.7%)、舌體2例(7.1%)、皮膚2例(7.1%)、神經系統1例(3.6%)。28例CA患者血漿平均NT-proBNP水平為(9 000.43±8.502)ng/L(參考值<125pg/mL),指標升高28例,所占患者比例100%;肌鈣蛋白T水平為(0.213±0.183)ng/L(參考值0～0.03ng/mL),指標升高18例,占64.3%;IgA水平為(0.602±0.714)g/L、IgG水平為(9.667±11.029)g/L(參考值7～15g/L),指標升高1例,下降5例;免疫球蛋白輕鏈κ水平為(2.896±4.297)g/L(參考值1.7～3.7g/L),指標升高2例,下降6例;免疫球蛋白輕鏈λ水平為(1.773±2.621)g/L(參考值0.9～2.1g/L),指標升高2例,下降7例。

CA患者的特殊檢查 分析28例CA患者ECG結果可見,最常見的心電圖異常依次為肢體導聯低電壓9例(32.1%)、R波遞增不良6例(21.4%)、病理性Q波4例(14.3%)、房性早搏3例(10.7%)、室性早搏3例(10.7%)、T波改變3例(10.7%)、房顫3例(10.7%)、房室傳導阻滯3例(10.7%)、病態竇房結綜合征1例(3.6%)等(表1)。

表1CA患者ECG檢查結果

Tab 1 The ECG examination results of CA patients [n(%)]

ECGCA(case)Sicksinussyndrome1(3.6%)AtrialFibrillation Paroxysmal1(3.6%) Persistent2(7.1%)Atrio-ventricularblock Ⅰdegree1(3.6%) Ⅱdegree1(3.6%) Ⅲdegree1(3.6%)Limbleadlowvoltage9(32.1%)PoorRwaveprogression6(21.4%)PathologicalQwave4(14.3%)Twavechanges3(10.7%)Atrialprematurebeats3(10.7%)Ventricularprematurebeats3(10.7%)

對28例CA患者進行心臟超聲檢查,發現左室射血分數(LVEF)平均為51.19±10.06 。其中26例(92.8%)有不同程度的室間隔增厚及左室后壁增厚,平均厚度分別為(14.45±2.50)mm及(13.75±1.65)mm;22例(78.6%)可見左房增大,平均大小為(48.2.±9.74)mm;18例(64.3%)可見心肌毛玻璃樣改變,呈顆粒樣強回聲(表2及圖1)。

對28例CA患者中的7例行CMR檢查,結果全部顯示雙房擴大、左室(或合并右室)室壁增厚,收縮活動減弱、舒張功能不同程度受限伴彌漫性延遲強化征象,延遲強化可以為顆粒樣、絮狀或斑片狀。

表2 28 例CA患者UCG測量結果

ARD:Aortic root diameter; LAD:Left atrial diameter; LVDD:Left ventricular end-diastolic dimension; LVSD:Left ventricular end-systolic dimension; IVST:Interventricular septal thickness;LVPWT:Left ventricular posterior wall thickness; LVEF:Left ventricular ejection fraction.

A:Long axis section;B:Short axis section.UCG shows varying degrees of ventricular septum thickening.Ground glass changes were visible and hyper-echoic granular.

圖1 心肌淀粉樣變性患者心超

Fig 1 Ultrasound cardiogram images of CA patients

圖2所示為1例典型CA患者CMR表現,電影MR示左室收縮功能減弱,左心房及左心室可見增大。圖2A、2B提示左/右室壁肥厚,以左室為主,室間隔舒張末期厚度達16 mm。圖2C、2D提示延遲強化,示左室各段心肌內廣泛條狀且透壁延遲強化,右室壁及心房壁亦可見強化。心包及兩側胸腔可見積液。右心室前壁心包增厚。

病理活組織檢查 對28例CA 患者均進行了病理活組織檢查,其中心肌內膜活檢1例,腹壁脂肪活檢1例,骨髓活檢9 例,腎臟穿刺活檢5例,皮膚黏膜活檢1例,舌體活檢2 例,胃鏡活檢1例,胸膜穿刺活檢2例,支氣管鏡活檢3例,肝臟活檢1例,甲狀腺活檢1例,肝臟活檢1例。檢查結果均顯示為HE 染色粉染物質沉積,剛果紅染色陽性,偏振光下呈蘋果綠雙折射。

CA患者治療情況 28例CA患者中12例接受化療,應用馬法蘭聯合潑尼松(MP方案)或聯合萬珂的化療方案,劑量、療程均不完全相同,其余16例患者放棄治療自動出院。

A and B (different sections) shows hypertrophy of the left and right ventricular wall,mainly the left ventricular wall,and the thickness of end-diastolic ventricular septal reached 16 mm.C and D (different sections) shows the delayed enhancement of the myocardial,mainy the left ventricle (extensive delayed enhancement in a strip type or transmural),also involved of the right ventricular and atrial wall.

圖2 CA患者的CMR

Fig 2 CMR images of CA patients

討 論

CA主要表現為淀粉樣蛋白沉積心臟,在臨床上分為免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL)型、遺傳性淀粉樣變、繼發性淀粉樣變和老年系統性淀粉樣變等類型,由不同的淀粉樣蛋白沉積所致。浸潤部位常包括心房肌、心室肌、心臟瓣膜、心臟傳導系統等。大量持續的淀粉樣蛋白沉積,導致心肌細胞代謝、鈣離子轉運、受體調節的異常以及細胞水腫,從而引起心肌肥厚、心肌順應性下降[3]。還有研究證實,循環中免疫球蛋白輕鏈本身亦可直接損害心臟的舒張功能[4]。

本研究納入28例CA患者,其中男性25例 (86.9%),女性3例(13.1%),男性比例超過女性,與其他男女無顯著差別的報道有差異,可能納入例數較少所致。本研究患者平均年齡(59.7±10.8)歲,符合老齡人群患病率高的特點。

大量研究表明,CA臨床表現以充血性心力衰竭為主(57.3%),常見病狀體征依次為胸悶、氣促、雙下肢水腫、肝大、胸痛等。本研究中28例患者表現出的臨床特征與此類似,78.6%的患者表現有胸悶氣促、60.7%有腎功能不全的表現、42.9%有消化道癥狀(包括納差、惡性、嘔吐、腹痛瀉、黑便等)、25%有雙下肢水腫,其余少數病例還出現心包積液、乏力、黑曚、暈厥、舌頭肥大、胸痛、皮疹、四肢神經末梢麻木。可見CA患者的主要臨床特點表現為心功能不全引起的胸悶氣促、腎功能和消化道功能障礙,本研究患者NT-proBNP幾乎100%升高。當臨床遇到患者同時具有這些臨床表現并排除其他病因引起的心功能不全時應考慮CA的可能性。主要因為CA患者除了心臟器官受累嚴重,常同時合并心外器官的系統性損害,最常受累的就是腎臟及消化道[4]。本研究實驗室檢查中不同患者免疫球蛋白κ輕鏈及免疫球蛋白λ輕鏈異常水平不一致,可能與本研究資料缺失、患者淀粉樣變性的類型及機制有關。

當CA患者的心臟傳導系統受累時,會引起多種類型的心律失常,其總發生率可達到45.1%。本研究顯示,肢體導聯低電壓(32.1%)和胸前導聯R波遞增不良(21.4%)最為常見,原因可能是淀粉樣物質浸潤干擾了心室壁內電傳導。此外,28例CA患者中,還可見到病理性Q波(14.3%)、房性早搏(10.7%)、室性早搏(10.7%)、T波改變(10.7%)、房顫(10.7%)、房室傳導阻滯(10.7%)等改變。國外一項大規模的有關心臟淀粉樣變的心電圖研究顯示,46%的CA患者存在低電壓現象,47%的CA患者存在假性壞死性Q 波,3%的CA患者存在嚴重房室傳導阻滯,10%的CA患者存在房性心律失常[5],與本研究結果趨勢基本一致。本研究心超及MRI提示左心室肥厚,但所有患者心電圖卻均未提示高電壓或左心室肥厚,因而我們認為,肢體導聯低電壓是CA的特征之一,可以作為CA疑診的啟動特征。研究表明,當心電圖表現為低電壓,且心超證實合并左心肥厚,其診斷CA的敏感性可達到63%～80%[6]。

本研究發現,對28例CA患者進行UCG檢查,其左室射血分數平均為51.19±10.06,說明CA患者心功能不全主要表現為左室射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)。78.6%的患者可見左房增大,平均大小為(48.2.±9.74)mm,這解釋了這些CA患者中高達22%發生房性心律失常的原因。此外,還有64.3%的CA患者可見心肌毛玻璃樣改變,呈顆粒樣強回聲,可以認為是CA的特征性改變。研究報道該特征對于CA診斷的敏感性可達87%,特異性達81%[7]。這種心肌顆粒狀回聲經活檢證實是心內膜心肌淀粉樣物質和膠原物質沉積所致[8]。

本研究對7例患者進行了CMR檢查,結果顯示患者全部存在雙房擴大、左室(或合并右室)室壁增厚,收縮活動減弱、舒張功能不同程度受限伴彌漫性延遲強化征象,延遲強化可以為顆粒樣、絮狀或斑片狀。研究報道,CMR對CA的診斷敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別達到80%、94%、92%和85%[7],顯示了CMR在CA診斷中的重要價值。影像學活檢在CA早期診斷中的價值隨著技術的提升,正顯示出越來越高的優越性。

此外,雖然本研究28例患者均經過全身不同部位活檢病例證實存在淀粉樣變性,結合臨床、實驗室輔助檢查綜合確診為CA,但作為金標準的心肌活檢卻極少被采用。國外報道心肌活檢病理檢查陽性率可達72%～100%[9]。但心肌活檢目前在國內存在取材風險高、手術費用低、多數患者不易接受,故而難以廣泛開展。這也是為何在我院如此龐大病員量的背景下,7年僅確診28例CA的原因,而心肌活檢僅1例。幸而淀粉樣變性多累及全身各個部位,故臨床上還可以采取心肌外活檢進行代替,再結合臨床、實驗室輔助檢查進行綜合確診。其中腹壁脂肪抽吸操作簡單、損傷小、費用低,患者較易接受,是目前更加可行的方法,但其活檢陽性率較低,僅為70%～80%[10]。

本研究分析了28例CA患者確診后的治療情況,其中12例接受化療,應用馬法蘭聯合潑尼松(MP方案)或聯合萬珂的化療方案,但是治療劑量、療程均不完全相同,其余患者都放棄治療自動出院。這顯示了中國CA患者早期治療的嚴重不足,需要心臟科和血液科等其他專科醫生共同努力,以提高CA患者早期治療率和依從性,從而改善CA患者的預后。

我們建議,對于首診醫生,CA患者的臨床表現特征、心電圖特征是初篩CA的簡便且有效的方法,結合UCG和心臟增強MRI檢查往往可以進一步明確診斷。對于不愿或沒有條件進行心肌活檢的患者,心臟外活檢可以作為診斷不明的補充手段。CA預后極差,目前無論采用何種治療方法,即使心臟移植后,CA患者死亡率仍然較高[11]。故而對于CA患者早期診斷、早期治療意義重大。通過本研究發現28例中患者確診淋巴瘤1例,漿細胞病1例,多發性骨髓瘤4例,合并血液科疾病約占所有患者的21.4%,特別是多發性骨髓瘤。故心臟科和血液科等其他專科醫生需共同努力提高CA患者早期治療率和依從性,從而改善CA患者的預后。

[1] FALK RH,ALEXANDER KM,LIAO R,etal.AL (Light-Chain) cardiac amyloidosis-A review of diagnosis and therapy[J].JAmCollCardiol,2016,68(12):1323-1341.

[2] REDONDO S,RUIZ E,GORDILLO-MOSCOSO A,etal.Role of TGF-beta1 and MAP kinases in the antiproliferative effect of aspirin in human vascular smooth muscle cells[J].PLoSOne,2010,5(3):e9800.

[3] HASSAN W,AI-SERGANI H,MOURAD W,etal.Amyloid heart disease,new frontiers and insights in pathophysiolgy,diagnosis,and management[J].TexHeartInstJ,2005,32(2):1178-1184.

[4] HALWANI O,DELGADO DH.Cardiac amyloidosis:an approach to diagnosis and management[J].ExpertRevCardiovascTher,2010 ,8(7):1007-1013.

[5] MURTAGH B,HAMMILL SC,GERTZ MA,etal.Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement[J].AmJCardiol, 2005,95(4):535-537.

[6] RAHMAN JE,HELOU EF,GELZER-BELL R,etal. Noninvasive diagnosis of biopsy-proven cardiac amyloidosis[J].JAmCollCardiol,2004,43(3):410-415.

[7] VOGELSBERG H,MAHRHOLDT H,DELUIGICC,etal.Cardiovascular magnetic resonance in clinically suspected cardiac amyloidosis:noninvasive imaging compared to endomyocardial biopsy[J].JAmCollCardiol,2008,51(10):1022-1030.

[8] SHAH KB,INOUE Y,MEHRA MR.Amyloidosis and the heart:a comprehensive review[J].ArchInternMed, 2006,166(17):1085-1813.

[9] CUY CD,JONES CK.Abdominal fat pad aspiration biopsy for tissue confirmation of systemic amyloidosis:specificity,positive predictive value,and diagnostic pitfalls[J].DiagnCytoparhol, 2001,24(3):181-185.

[10] 冷蕓,李利紅.原發性系統性淀粉樣變性1例[J].臨床血液學雜志,2007,20(3):175-176.

[11] CAPPELLI F,PORCIANI MC,BERGESIO F,etal.Right ventricular function in AL amyloidosis :characteristics and prognostic implication[J].EurHeartJCardiovascImaging,2012,13(5):416-422.

Clinical and imaging characteristics of 28 patients with cardiac amyloidosis

SHEN Fei-yan▲, HU Jia-lu▲, LI Yin-liang, LU Dan-bo, YAN Yan△

(DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To analyze the clinical and imaging characteristics of patients with cardiac amyloidosis (CA). Methods Clinical data of 28 patients confirmed by biopsy as CA from Zhongshan Hospital,Fudan Univeusity during 2008 and 2014 were retrospectively analyzed.Clinical manifestations,data of electrocardiogram (ECG),echocardiography (UCG) and cardiac magnetic resonance (CMR) were collected for the evaluation. Results The CA patients presented a variety of clinical manifestations and could affect multiple systems.Low voltage in limb leads and poor R wave progression in precordial leads were frequently observed on ECG.UCG showed varying degrees of ventricular septum thickening,ground glass changes and hyper-echoic granular.CMR revealed thickening of the left ventricular (or combined with right ventricular) wall.Contractile activity weakened and diffuse delayed enhancement.One of the 28 patients died for heart failure during the hospitalization due to rapid progressed heart failure.Twelve patients were treated with chemotherapy,while the other patients dropped treatment.Conclusions Clinical manifestations of CA patients lack of specificity on clinical manifestation.For unexplained heart dysfunction,CA can be diagnosed by biopsy of exocardial tissue in combination with ECG,UCG and CMR.

amyloidosis; myocardium; clinical characteristics; prognosis

R542.2

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.009

2016-05-04;編輯:張秀峰)

▲SHEN Fei-yan and HU Jia-lu contributed equally to this work

△Corresponding author E-mail:yan.yan@zs-hospital.sh.cn