50%嘧菌酯水分散粒劑研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化

姜成義，王金鳳，王鐵威

（海利爾藥業(yè)集團股份有限公司，山東青島 266109）

50%嘧菌酯水分散粒劑研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化

姜成義，王金鳳，王鐵威

（海利爾藥業(yè)集團股份有限公司，山東青島 266109）

以嘧菌酯為例介紹了水分散粒劑的研發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)。通過試驗，對50%嘧菌酯水分散粒劑的制備進行了研究，并研制出合格的水分散粒劑，產(chǎn)品各項指標(biāo)符合水分散粒劑標(biāo)準(zhǔn)要求。對水分散粒劑工藝路線進行比較，選擇合適的制粒工藝流化床制粒，并實現(xiàn)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。

嘧菌酯；水分散粒劑；制備；流化床制粒

嘧菌酯是以strobilurin為先導(dǎo)開發(fā)而得的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。其具有保護、治療和鏟除活性，耐雨水沖刷，持效期長，對子囊菌綱、擔(dān)子菌綱、卵菌綱和半知菌類病害如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，與目前已有殺菌劑無交互抗性［1］。嘧菌酯可采用莖葉噴霧、種子處理以及土壤處理，主要用于谷物、水稻、花生、葡萄、馬鈴薯、果樹、蔬菜、咖啡、草坪等。

水分散粒劑具有分散性好，懸浮率高，貯運及使用安全，穩(wěn)定性好和使用方便等優(yōu)點，愈來愈受到歡迎和重視，成為目前劑型開發(fā)的熱點，尤其是隨著人們環(huán)境保護意識增強和各國環(huán)保法規(guī)更加嚴格和完善。水分散粒劑已成為替代傳統(tǒng)劑型可濕性粉劑等的主要優(yōu)良劑型，也是嘧菌酯主要加工劑型之一。通過對嘧菌酯性質(zhì)、殺菌機理、藥效、持效期、安全性等全面分析，開展了高含量嘧菌酯水分散粒劑加工技術(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境行為等一系列問題的研究，研制出50%嘧菌酯水分散粒劑。

1 試驗方法

1.1 工藝路線選擇［2-4］

1.1.1 濕法制粒

濕法制粒又稱噴霧制粒，是將原藥、助劑、填料等以水為載體，經(jīng)研磨（通常用砂磨機）達到一定細度后，再經(jīng)噴霧干燥后形成細小顆粒，也就是平常說的干懸浮劑。農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所2003年發(fā)布國標(biāo)《農(nóng)藥劑型名稱及代碼》（GB/T 19378—2003），干懸浮劑不再作為標(biāo)準(zhǔn)劑型名稱使用。加水后能迅速崩解并分散成懸浮液的粒狀制劑統(tǒng)稱為水分散粒劑。

1.1.2 干法制粒

與濕法制粒對應(yīng)的是干法制粒。先將原藥、助劑、填料等混合，經(jīng)氣流粉碎后，再進行制粒、干燥，篩分得到成品。這種制粒過程有多種形式，其對應(yīng)的配方及產(chǎn)品性能差異較大。國內(nèi)主要加工形式有：高速攪拌制粒、流化床制粒、擠壓制粒。

高速攪拌制粒有立式、臥式2種，現(xiàn)以臥式高速混合制粒為主。臥式制粒在同一容器內(nèi)完成混合、捏合、制粒，采用下旋式攪拌，攪拌槳安裝在容器底部。攪拌槳使物料碰撞分散，從而達到充分混合。隨著黏合劑的加入，物料逐漸被潤濕，形成疏松軟材，這些軟材在位于容器壁水平軸切碎刀的作用下，逐步形成細小而均勻的混合顆粒。顆粒目數(shù)受物料特性、制料刀的轉(zhuǎn)速和制粒時間等因素影響。

擠壓制粒是在原藥粉末中加入黏合劑或潤濕劑先制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式過篩制粒。這種制粒設(shè)備分為螺旋擠壓、旋轉(zhuǎn)擠壓、搖擺擠壓式等。

流化床制粒是在流化床干燥工藝中輔助黏合劑噴霧工藝而成，在一臺設(shè)備內(nèi)完成混合、制粒、干燥過程，又稱一步制粒。其利用氣流作用，使粉末產(chǎn)生流態(tài)化而混合，黏合劑采用氣流式定量噴霧在粉體上，使其凝集，并采用熱風(fēng)流動對物料進行氣-固懸浮接觸的質(zhì)熱傳遞，達到顆粒干燥的目的。

1.1.3 主要工藝特點

幾種主要的制粒方式中，噴霧制粒工藝連續(xù)化程度高，生產(chǎn)過程中幾乎無粉塵，產(chǎn)量較大，適合大噸位、單一品種的生產(chǎn)。由于噴霧制粒首先要將物料制成懸浮劑后再把其中的水干燥去除，其單位能耗較高；同時許多農(nóng)藥品種的熔點較低，不適合高溫噴霧條件；此外，國內(nèi)農(nóng)藥單品產(chǎn)量一般不大，設(shè)備清洗相對麻煩，這些都局限了其廣泛應(yīng)用。這也是多家企業(yè)進行了實驗室研發(fā)，而僅有個別企業(yè)實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原因。

高速攪拌制粒與傳統(tǒng)擠壓制粒相比，具有省工序，操作簡單、快速等優(yōu)點，在國內(nèi)水分散粒劑生產(chǎn)早期應(yīng)用較多，現(xiàn)在仍有少數(shù)廠家繼續(xù)使用。

擠壓制粒生產(chǎn)設(shè)備簡單，產(chǎn)能較大，能耗較低，產(chǎn)品外觀均勻，目前被廣泛采用，是制劑加工企業(yè)主要加工方式。莠去津、草甘膦銨鹽等除草劑也采用這種方式。這種方法制造的水分散粒劑具有優(yōu)異的抗壓性和較高的密度，但通常分散性較差，同時，由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)較多，連續(xù)及密閉性程度不高。

流化床制粒制得的顆粒疏松多孔，硬度適中，崩解性能好，且流化床可與上、下游設(shè)備封閉連接，從而實現(xiàn)全封閉原料處理，是國內(nèi)應(yīng)用較多的加工方式之一。幾種主要制粒方式工藝特點見表1。

表1 不同制粒方式工藝對比

1.2 配方研發(fā)

1.2.1 試驗材料

原藥：嘧菌酯（≥97%），浙江禾本科技有限公司。分散劑：Borresperse NA（木質(zhì)素磺酸鹽），鮑利葛公司；T/36（聚羧酸鹽類），索爾維公司；Morwet D-425（萘磺酸鹽類），阿克蘇諾貝爾公司；GY-D06、GY-D800、GY-D900，北京廣源益農(nóng)化學(xué)有限責(zé)任公司；2700、2020，亨斯邁公司；NNO。潤濕劑：K12（十二烷基硫酸鈉）、TERWET 1004（陰離子型），亨斯邁公司；Morwet EFW，阿克蘇諾貝爾公司；十二烷基苯磺酸鈉；二丁基萘磺酸鈉等。崩解劑：硫酸銨、淀粉、葡萄糖、羧甲基淀粉鈉、硫酸鈉。填料：元明粉、輕鈣、高嶺土、膨潤土、硅藻土、陶土等。

1.2.2 試驗儀器

超微氣流粉碎機、流化床干燥造粒機、電熱鼓風(fēng)干燥箱（102A）、中藥材粉碎機（QE-200）、電子天平（DT-500A）、液相色譜分析儀（安捷倫1260）、pH計（STARTER 3100）、水分測定儀、秒表、恒溫水浴鍋等。

1.2.3 制備方法

試驗采用流化床制粒方法，將原藥、助劑、填料等按一定配比混合，經(jīng)過氣流粉碎加工成超細可濕性粉劑，然后進行制粒、干燥、篩分，得到成品顆粒。其工藝流程見圖1。

圖1 流化床制粒工藝

2 試驗結(jié)果

2.1 助劑、填料篩選結(jié)果

大多數(shù)農(nóng)藥都具有疏水性，需要加入潤濕劑來降低水的表面張力，解決固-液表面的潤濕問題。此外，潤濕劑對水分散粒劑的崩解有至關(guān)重要的作用。以K12、TERWET 1004、Morwet EFW、十二烷基苯磺酸鈉、二丁基萘磺酸鈉為潤濕劑，加入量為2%，加工成水分散粒劑后進行崩解性能測定。潤濕劑Morwet EFW具有較好的潤濕崩解性能，因此選用Morwet EFW作為本產(chǎn)品的潤濕劑。分別選擇1%、2%、3%、5%的潤濕劑進行用量篩選。結(jié)果顯示，不同的用量對懸浮率的影響較小，對崩解時間影響較大。綜合考慮，選擇Morwet EFW的用量為3%。

分散劑吸附在微粒表面，起到靜電排斥和空間位阻的作用，阻礙粒子間因相互吸引、碰撞而產(chǎn)生的凝聚，使藥劑顆粒均勻穩(wěn)定地分散在水中。試驗選擇Borresperse NA、T/36、Morwet D-425、GY-D06、GY-D800、GY-D900、2700、2020、NNO為分散劑，按不同的分散劑和分散劑組合在相同的用量下配制樣品。結(jié)果顯示，采用GY-D900+Morwet D-425與T/36+Morwet D-425這2種分散劑組合制得的水分散粒劑具有較高的懸浮率，較好的分散性，且熱貯穩(wěn)定性合格。因此，選用GY-D900+Morwet D-425混合助劑作為分散劑，用量為9%。

崩解劑主要是為了提高產(chǎn)品崩解速度，試驗中選擇硫酸銨、淀粉、葡萄糖、羧甲基淀粉鈉、硫酸鈉作為崩解劑進行產(chǎn)品崩解性測定與比較。結(jié)果顯示，選用5%硫酸銨為崩解劑，產(chǎn)品入水崩解快。

在50%嘧菌酯水分散粒劑配方中選用元明粉、輕鈣、高嶺土、膨潤土、硅藻土、陶土作為填料進行試驗。結(jié)果顯示，膨潤土與高嶺土混用效果較好，且經(jīng)濟。因此，選擇膨潤土與高嶺土作為填料。

2.2 配方確定

通過對潤濕劑、分散劑、崩解劑和填料的篩選，最后確定了50%嘧菌酯水分散粒劑最優(yōu)配方，見表2。

表2 50%嘧菌酯水分散粒劑配方

2.3 中試及產(chǎn)業(yè)化

2.3.1 設(shè)備選型

流化床制粒按噴霧方法分為3種類型：底噴式流化床、側(cè)噴式流化床、頂噴式流化床（見圖2）。

在流化床設(shè)備分布板中央設(shè)置霧化器，即底噴流化床（也稱Wurster系統(tǒng)）。其中帶擴展室的物料床中心設(shè)置圓形導(dǎo)向筒，分布板在導(dǎo)向筒區(qū)域內(nèi)具有較大的開孔率，以滿足大部分風(fēng)量通過，形成類噴泉式的流態(tài)化。粉粒從導(dǎo)向筒、分布板之間的環(huán)隙區(qū)域通過，形成循環(huán)，使物料具有高度的分散性。因而底噴工藝具有較好的重復(fù)性。

圖2 流化床噴霧類型

側(cè)噴式流化床是將流化床的分布板演變?yōu)橐粋€旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤，并與床體形成一狹小的環(huán)隙，熱風(fēng)由此通過。物料在轉(zhuǎn)盤上由于受離心力、自身重力和熱空氣的推動力作用呈螺旋狀離心運動，制得的顆粒近球形，比較致密。

頂噴式流化床物料隨機運動，呈不規(guī)則沸騰狀態(tài)，顆粒的流動最為雜亂無章，制粒效果較差，但由于其產(chǎn)能最大，設(shè)備結(jié)構(gòu)比較簡單，成本相對較低，放大生產(chǎn)也相對容易。因此，頂端噴霧方式在制粒過程中應(yīng)用廣泛，我們選用的也是這種流化床。

3種不同類型的噴霧方法均可用于流化床制粒，各有特點。在流化床制粒過程中，應(yīng)根據(jù)物料的性能和產(chǎn)量來選擇噴霧方法。

2.3.2 工藝參數(shù)

工藝參數(shù)是影響產(chǎn)量、質(zhì)量的主要因素，其中進風(fēng)量、風(fēng)速、噴液速率、霧化壓力是影響制粒的關(guān)鍵因素。針對50%嘧菌酯水分散粒劑進行工藝參數(shù)調(diào)試。比較合適的工藝條件為：風(fēng)機頻率30 Hz、霧化壓力2 MPa、進口溫度45～50℃、蠕動泵轉(zhuǎn)速300 r/min、最終物料溫度32℃。

2.4 主要技術(shù)指標(biāo)

采用流化床制粒法制得50%嘧菌酯水分散粒劑。產(chǎn)品潤濕分散性好、崩解快、懸浮率高。檢測指標(biāo)見表3。

3 展望

制劑產(chǎn)品質(zhì)量受到研發(fā)水平、助劑應(yīng)用、制劑裝備、生產(chǎn)管理水平等多方面影響。

表3 50%嘧菌酯水分散粒劑的性能指標(biāo)

50%嘧菌酯水分散粒劑項目以國家“十二·五”科技支撐計劃“新型助劑應(yīng)用技術(shù)及其在環(huán)保劑型中的產(chǎn)業(yè)化示范”項目為基礎(chǔ)，選用國產(chǎn)助劑為分散劑。產(chǎn)業(yè)化示范項目也帶動了北京廣源益農(nóng)化學(xué)有限責(zé)任公司、上海是大高分子材料有限公司等公司的一大批高性能助劑的推廣與應(yīng)用。跨國公司也越來越重視國內(nèi)農(nóng)化助劑市場，巴斯夫、陶氏益農(nóng)成立了專門的農(nóng)化實驗室。索爾維、亨斯邁、阿克蘇諾貝爾、竹本油脂株式會社、英國禾大、美德維實偉克等公司也在逐年加強助劑應(yīng)用研發(fā)與服務(wù)，這些都將促進助劑應(yīng)用水平的提高。

有些人認為國內(nèi)制劑產(chǎn)品廉價，質(zhì)量差，實質(zhì)上，在制劑研發(fā)方面，國內(nèi)很多產(chǎn)品達到甚至超過了國外的水平。受制劑裝備、生產(chǎn)管理水平等很多因素影響，制劑穩(wěn)定性很難保證。目前農(nóng)藥制劑加工使用的砂磨機、氣流粉碎機、制粒機等機械設(shè)備整體性能落后于國際先進水平，造成企業(yè)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)許多問題。計量不準(zhǔn)、滲漏、批次質(zhì)量差異大等許多問題均出自于設(shè)備。生產(chǎn)環(huán)節(jié)受過多的人為及管理因素的影響，最終導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。目前制藥行業(yè)及設(shè)備廠家越來越關(guān)注設(shè)備的研發(fā)改進，很多廠家在設(shè)備方面做了很多創(chuàng)新，為制劑的加工提供了更好的保障。

我國現(xiàn)代農(nóng)藥的生產(chǎn)已經(jīng)告別了過去低成本時代，更加注重產(chǎn)品質(zhì)量和效能。近幾年，很多企業(yè)對流化床制粒進行研究，并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。隨著專利到期，海利爾藥業(yè)集團全資子公司奧迪斯生物科技有限公司的新產(chǎn)品75%肟菌·戊唑醇WG已開發(fā)上市。吡唑醚菌酯因原藥熔點較低，50%水分散粒劑開發(fā)難度較大，但本公司已經(jīng)登記投產(chǎn)，產(chǎn)品在懸浮、擴散、崩解性等理化性能方面均具有優(yōu)勢。部分企業(yè)對噴霧制粒工藝進行了研究，但僅有個別企業(yè)的少數(shù)品種采用這種方法實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，如80%代森錳鋅WG、5%甲維鹽WG等。水分散粒劑的幾種不同工藝各具特點，可以互為補充。隨著國內(nèi)產(chǎn)業(yè)政策的不斷升級，這一劑型在未來的中國農(nóng)藥市場上必將大有作為。優(yōu)秀的產(chǎn)品和服務(wù)是農(nóng)藥企業(yè)最核心的競爭力，在行業(yè)相關(guān)人員的共同努力下，國內(nèi)企業(yè)會研制生產(chǎn)出更多的高性能制劑，滿足不同客戶的需求，實現(xiàn)環(huán)境影響最小化，藥效最大化。

［1］劉長令.世界農(nóng)藥大全：殺菌劑卷［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：122-126

［2］劉步林.農(nóng)藥制型加工技術(shù)［M］. 2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001：296-299.

［3］李范珠.藥物制粒技術(shù)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007.

［4］劉廣文.現(xiàn)代農(nóng)藥劑型加工技術(shù)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013.

Formulation Research of Azoxystrobin 50%WP and Its Industrialization

JIANG Cheng-yi，WANG Jin-feng，WANG Tie-wei
（Hailir Pesticides and Chemicals Group，Shandong Qingdao 266109，China）

The development and industrial production of WG were introduced with azoxystrobin as an example. Through experiments，the preparation of azoxystrobin 50%WG was studied. The formulation was developed and all indexs conformed to the requirements of WG. The preparation process were compared，then the fluidized bed granulation technology was choosen to realize the industrialization of the products.

azoxystrobin；WG；preparation；fluidized bed granulation

TQ 450.6+3；TQ 455.4

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.02.006

2015-12-07

“十二·五”國家科技支撐計劃項目（2011BAE06A06）

姜成義（1977—），男，山東省青島市人，主要從事農(nóng)藥劑型加工及生產(chǎn)管理工作。E-mail：qingdaoshi-0532@163.com

柏亞羅）

◆研究與開發(fā)◆