慢性腎臟病患者應用瑞舒伐他汀的療效和安全性的Meta分析

姜曉利，茍冬梅，張雨燕，趙立志

(西南醫科大學附屬第二醫院心腦病科，四川瀘州 646000)

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·經驗交流·

慢性腎臟病患者應用瑞舒伐他汀的療效和安全性的Meta分析

姜曉利，茍冬梅，張雨燕，趙立志△

(西南醫科大學附屬第二醫院心腦病科，四川瀘州 646000)

目的 系統評價瑞舒伐他汀治療慢性腎臟病的療效和安全性。方法 計算機檢索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫、萬方、維普、知網數據庫，納入隨機對照試驗，并按 Jadad 質量評分進行文獻質量評價，用 RevMan 5.3軟件進行分析。結果 納入6篇文獻。試驗組為瑞舒伐他汀治療，對照組為非瑞舒伐他汀治療。Meta 分析結果顯示，兩組的全因死亡率差異無統計學意義[相對風險比(RR)：0.92， 95%置信區間(CI)：0.85～1.00，P=0.050]。在非透析患者中，試驗組全因死亡率較對照組顯著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。瑞舒伐他汀對心肌梗死、中風影響的比較，試驗組和對照組相比差異無統計學意義(心肌梗死RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220；中風RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)。瑞舒伐他汀能顯著地改善腎功能(均數差：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)。在嚴重不良反應、肌肉骨骼障礙、橫紋肌溶解、新發糖尿病等方面，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。結論 瑞舒伐他汀能降低非透析患者的全因死亡率，顯著改善腎小球濾過率，并具有良好的安全性。

慢性病；腎疾病；降血脂藥；瑞舒伐他汀；系統評價；Meta分析

羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，即他汀類，在心血管事件的一級和二級預防中至關重要。最近的研究表明他汀類能預防慢性腎臟病患者的心血管事件[1-3]。它的腎臟保護作用機制不僅僅體現在降脂方面，同時還可抗炎、抗氧化、免疫調節、改善內皮功能、抑制血小板激活和聚集、穩定冠狀動脈斑塊、減輕足細胞損傷、調節干細胞功能等[3]。瑞舒伐他汀是世界范圍內廣泛應用的一種高效他汀，與其他他汀相比，能更好地降低致粥樣斑塊的脂蛋白和三酰甘油，增加高密度脂蛋白。多個大型臨床試驗證明瑞舒伐他汀顯著減少了造影劑腎病的風險，改善了短期臨床預后[4-6]。Savarese等[7]的研究表明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在高心血管病風險人群中具有相同的腎臟保護作用，使用常規劑量時具有相似的新發尿蛋白的不良反應。慢性腎病者使用瑞舒伐他汀相對較少，因為沒有充足的臨床證據表明常規劑量的瑞舒伐他汀在慢性腎病患者中使用是安全的。一些研究發現他汀類能增加新發糖尿病的風險。本研究對國內外有關瑞舒伐他汀治療慢性腎臟病的隨機對照試驗 (RCT) 進行了 Meta 分析， 旨在為臨床工作者提供更可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 前瞻性RCT。

1.1.2 研究對象 慢性腎病患者，包括腎小球濾過率估測值(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2和透析的患者，排除eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2和腎移植患者。

1.1.3 干預措施 試驗組采用瑞舒伐他汀治療，對照組為非瑞舒伐他汀的治療。隨訪至少2個月。

1.1.4 結局指標 全因死亡率、心肌梗死、中風和eGFR。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫、萬方、維普、知網數據庫，檢索時限為1990年1月至2014年12月 ，中文檢索詞包括“慢性腎病”、“瑞舒伐他汀”，英文檢索詞包括“kidney disease”,“renal disease”,“nephropathy”,“nephrosis”,“CKD”和“rosuvastatin”。

1.2.2 文獻獲取和質量評價 由2 名評價員互相獨立地對文獻進行納入和排除，遇到意見不一致時通過討論或由第3位研究者解決分歧。通過Jadad評分評價納入研究的質量，評價內容包括：隨機分配方法、 隨機方案隱藏、 盲法，以及報告撤除與退出病例。

1.3 統計學處理 對入選的研究文獻利用統計軟件RevMan 5.3進行分析，按照數據的類型分為計量資料和計數資料，對各研究效應量作異質性檢驗(Q檢驗) ，當各研究效應量為異質時，即P<0.10,I2>50%,對計數資料采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型。對于二分類資料采用記錄其合并相對風險比(RR)和95%可信區間(CI)；對計量資料采用均數差(MD)和95%CI進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價 初步檢索共發現 259 篇相關文獻，經過閱讀標題和摘要共篩除230篇文獻，包括綜述、個案報導，以及重復發表、非RCT或不相關的文獻。通過閱讀剩余29篇全文，最后有6項臨床研究符合納入標準。文獻篩選流程見圖 1,納入RCT基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 各納入研究的一般特征和質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 結局指標 5篇文獻[8,10-13]提供了全因死亡的數據。固定效應模型分析顯示患者全因死亡率兩組差異無統計學意義(RR：0.92， 95%CI：0.85～1.00，P=0.050)，入選文獻無異質性(P=0.130，I2=44%)。在對非透析患者進行亞組分析時顯示非透析患者中，試驗組全因死亡率較對照組顯著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。兩項研究[11-12]報道了瑞舒伐他汀對心肌梗死的影響，在這兩項研究間存在異質性(P=0.090，I2=66%),故采用隨機效應模型，結果顯示兩組比較差異無統計學意義(RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220)。瑞舒伐他汀治療中風的評價可在兩項研究[11-12]中發現。兩組差異無統計學意義(RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)，無異質性(P=0.270，I2=17%)。3篇文獻[8-9,13]描述了eGFR，入選者均為非透析患者。瑞舒伐他汀能改善eGFR率(MD：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)，無異質性(P=0.360，I2=3%)。

2.2.2 不良反應 兩項研究[11-12]報道了嚴重不良事件，試驗組和對照組差異無統計學意義(RR：0.98，95%CI：0.94～1.02，P=0.240)，未發現異質性(P=0.960，I2=0%)。5個研究[8,10-13]報道肌肉骨骼障礙,差異無統計學意義(RR：0.93，95%CI：0.85～1.03，P=0.180)，無異質性(P=0.290，I2=19%)。橫紋肌溶解和新發糖尿病可在2項研究[11-12]中發現。與對照組比較，瑞舒伐他汀的不良反應橫紋肌溶解(RR：1.79，95%CI：0.38～8.38，P=0.460)和新發糖尿病(RR：0.96，95%CI：0.69～1.35，P=0.830)差異均無統計學意義，無異質性，見圖2。

3 討 論

慢性腎臟病是一種患病率和病死率均較高的疾病，臨床上慢性腎臟病合并心血管疾病也很常見，而血脂異常是慢性腎臟病患者心血管疾病的一個獨立危險因素，血脂異常本身也能加快慢性腎臟病的進展。他汀類藥物是一種有效的降脂藥物，通過抑制羥甲基戌二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶降低膽固醇含量，發揮血管保護作用，還可通過非降脂效應發揮治療的多效性。他汀類基因多效性的概念已經得到了大量的細胞培養、動物實驗和轉化研究的證實[14]。

多項研究提示他汀類藥物治療慢性腎臟病可以取得心、腎、腦等多器官獲益。Barylski等[15]的Meta分析納入11個RCT(21 295例患者)，結果顯示非透析患者全因死亡率、心血管事件、中風顯著減少(P<0.05),透析患者中全因死亡率及中風發生率降低不明顯(P>0.05)，心血管事件發生率降低顯著 (P<0.05)。Palmer等[16]、Nikolic等[17]的Meta分析也支持他汀類藥物改善慢性腎臟病患者的病死率和延緩eGFR下降。但上述Meta分析干預選用的他汀不統一，并非所有他汀效益及安全性都一樣。瑞舒伐他汀是目前證實降脂效果最強的他汀類藥物，Han等[5]的研究觀察了2 998例慢性腎臟病患者經血管造影，結果顯示瑞舒伐他汀組的造影劑腎病較對照組明顯降低。但瑞舒伐他汀使用時間較其他他汀短，安全性一直是心血管醫師所關心的問題。本文對慢性腎臟病患者使用瑞舒伐他汀進行Meta分析，結果提示瑞舒伐他汀治療非透析患者可顯著降低全因死亡率(P=0.005)，GPR改善明顯，對心肌梗死及中風的影響兩組差異無統計學意義。本研究發現,瑞舒伐他汀具有良好的安全性,無明顯的與藥物相關的不良反應,如肌肉骨骼障礙,橫紋肌溶解、新發糖尿病。 JUPITE[12]試驗和3個Meta分析[18-20]表明瑞舒伐他汀會增加新發糖尿病的發病率。然而，AURORA研究并未表明有新發糖尿病的風險[11]。JUPITE試驗二次分析時，在eGFR<60 mL·min-1·73 m-2組也發現了與AURORA研究類似的結果。本研究發現慢性腎臟病患者使用瑞舒伐他汀后增加新發糖尿病的風險。與其他他汀類藥物相比,瑞舒伐他汀有良好的藥物相互作用，可能是因為不依賴于細胞色素P450 3A4進行代謝[21]。

本研究的局限性：個體患者數據和原始數據無法獲得,這可能會讓一些通過統計方法算得的數據不精確。異質性存在的原因可能是因為慢性腎臟病的嚴重性和隨訪持續時間的不同，因此需要高質量、更具體的研究進一步證實此結果。本研究納入的試驗數較少，對慢性腎臟病患者未進行分期后的亞組分析。

綜上所述,瑞舒伐他汀在慢性腎臟病治療中降低全因死亡率，改善eGFR，具有較好的療效，在心肌梗死、中風的防治方面改善不明顯。瑞舒伐他汀不良反應少，是一種安全有效的治療方法。

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姜曉利(1989-)，在讀碩士，主要從事心力衰竭方面研究。△

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.036

R542.2+2；S941.42+7

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1671-8348(2016)23-3270-03

2016-04-01

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