動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清血管假性血友病因子、內(nèi)皮素-1含量變化及與腦血管痙攣的關(guān)系

楊呈浩， 陳岷輝， 丁 昊

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動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清血管假性血友病因子、內(nèi)皮素-1含量變化及與腦血管痙攣的關(guān)系

楊呈浩， 陳岷輝， 丁 昊

目的 檢測(cè)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清中血管假性血友病因子濃度、內(nèi)皮素-1含量的動(dòng)態(tài)變化，分析二者與腦血管痙攣發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為aNSAH后CVS的發(fā)病機(jī)制及防治措施提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。方法 實(shí)驗(yàn)組分別于入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后1 w、術(shù)后2 w早晨抽取空腹血，并于當(dāng)天進(jìn)行TCD檢查；對(duì)照組病例均靜息30 min后抽取空腹血。分別采用ELISA法檢測(cè)vWF濃度、放射免疫分析檢測(cè)ET-1含量。結(jié)果 (1)術(shù)后1 w組與其他實(shí)驗(yàn)組vWF濃度、ET-1含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而術(shù)后2 w血清vWF濃度、ET-1含量與術(shù)前相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)術(shù)前CVS組和非CVS組血清vWF濃度與ET-1含量相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);術(shù)后CVS組與非CVS組血清vWF濃度與ET-1含量比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);術(shù)后CVS組vWF濃度、ET-1含量與術(shù)前CVS組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(3)實(shí)驗(yàn)組中血清vWF、ET-1含量與腦血管痙攣程度正相關(guān)(vWF:r=0.78613，P<0.01;ET-1:r=0.61904，P<0.01)。(4)血清vWF濃度與ET-1含量呈正相關(guān)(r=0.496，P<0.01)。結(jié)論 血清vWF和ET-1可作為aNSAH后CVS的預(yù)防、療效觀察、判斷預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤； 蛛網(wǎng)膜下腔出血； 腦血管痙攣； 血管假性血友病因子； 內(nèi)皮素-1

腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,AN)破裂所導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH )的重要并發(fā)癥之一，是蛛網(wǎng)膜下腔出血后顱底大動(dòng)脈的延遲性縮窄，同時(shí)伴有受累動(dòng)脈遠(yuǎn)端供應(yīng)區(qū)腦灌注減少，CVS以及繼發(fā)的腦缺血改變是導(dǎo)致病情加重甚至死亡的重要原因[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害在CVS發(fā)生中起到十分重要的作用[2,3]。vWF、ET-1作為內(nèi)皮細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物，其含量的增高能反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的程度。本研究通過(guò)對(duì)aNSAH患者血漿vWF和ET-1的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，了解內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)因子vWF與ET-1在aNSAH后的變化，探討二者是否在SAH后CVS發(fā)病機(jī)制中的發(fā)揮作用，為CVS的臨床防治提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

1 研究方法

1.1 實(shí)驗(yàn)分組 該實(shí)驗(yàn)分為兩組:實(shí)驗(yàn)組為2012年12-2014年12月間我院神經(jīng)外科住院治療的40例aNSAH患者，而對(duì)照組為門診健康體檢者28人。(1)病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；發(fā)病后24 h內(nèi)收治入院作為研究對(duì)象；(2)臨床資料：aNSAH患者40例，男22例，女18例，年齡36～59歲，平均年齡(47.23±4.47)歲。入院后行頭部CT發(fā)現(xiàn)SAH；CT血管造影(computed tomographic angiography,CTA)、數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography,DSA)明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤診斷；經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler,TCD)檢查診斷腦血管痙攣。所有患者發(fā)病后24 h內(nèi)入院并且在入院后3 d內(nèi)行開(kāi)顱動(dòng)脈瘤瘤頸夾閉術(shù)，術(shù)后立即給予鈣離子拮抗劑(尼莫地平)治療及增加血容量、提高腦灌注壓、提高血液稀釋度(3H)等治療。根據(jù)患者入院的時(shí)間關(guān)系再將實(shí)驗(yàn)組分為4組：入院時(shí)組、術(shù)后3 d組、術(shù)后1 w組和術(shù)后2 w組。根據(jù)患者手術(shù)前及手術(shù)后有無(wú)發(fā)生腦血管痙攣又將實(shí)驗(yàn)組分為：術(shù)前痙攣組與術(shù)前非痙攣組;術(shù)后痙攣組與術(shù)后非痙攣組。按照患者腦血管痙攣的程度將腦血管痙攣病例分為：輕度痙攣組；中度痙攣組；重度痙攣組。

1.2 標(biāo)本采樣 所有實(shí)驗(yàn)組病例均在入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后1 w、術(shù)后2 w于清晨同一時(shí)間段抽空腹靜脈血兩管，3 ml/(管·人次)，分別用于檢測(cè)vWF與ET-1。人vWF定量EIA試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，CT-1采用碘125I內(nèi)皮素放射免疫分析試劑盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供。

1.3 腦血管痙攣的判斷 實(shí)驗(yàn)組患者入院時(shí)和術(shù)后3 d、1 w、2 w抽血的同一天分別進(jìn)行TCD檢測(cè)腦血流速度來(lái)診斷腦血管痙攣。按照國(guó)際常用標(biāo)準(zhǔn)將術(shù)前和術(shù)后任何一次大腦中動(dòng)脈血流速度(VMCA)>120 cm/s定為CVS[4]，輕度痙攣為120～140 cm/s、中度痙攣為140～200 cm/s、重度痙攣>200 cm/s。

2 結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)組中共有27例發(fā)生血管痙攣，其中14例術(shù)前發(fā)生腦血管痙攣、24例手術(shù)后發(fā)生腦血管痙攣，輕度血管痙攣15例，中度8例，重度4例。CVS在臨床上主要表現(xiàn)為遲發(fā)性腦缺血所引起的神經(jīng)功能缺損，比如SAH癥狀好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)意識(shí)障礙加重、偏癱、失語(yǔ)等，實(shí)驗(yàn)組中13例患者頭痛加重伴輕微意識(shí)障礙，6例患者出現(xiàn)一過(guò)性失語(yǔ)，3例患者出現(xiàn)一過(guò)性的偏癱，給予擴(kuò)血管及3H治療后，所有患者均治愈出院。實(shí)驗(yàn)組中各aNSAH患者的年齡、動(dòng)脈瘤的大小、動(dòng)脈瘤部位以及H&H級(jí)別臨床資料之間的比較，各組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.1 vWF與ET-1標(biāo)準(zhǔn)曲線 根據(jù)實(shí)驗(yàn)得出的vWF與ET-1測(cè)量值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(見(jiàn)圖1、圖2)。

2.2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組vWF、ET-1所測(cè)結(jié)果及比較 實(shí)驗(yàn)組入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后1 w、術(shù)后2 w的血清vWF濃度、ET-1含量與對(duì)照組相比較，各實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組(P<0.01)。術(shù)后3 d患者血清各指標(biāo)含量與術(shù)前血清各指標(biāo)含量比較逐漸升高，并于術(shù)后1 w達(dá)到最高峰，于術(shù)后2 w有所下降。術(shù)后3 d血清各指標(biāo)含量與術(shù)前相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)后1 w血清各指標(biāo)含量與入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后2 w相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后2 w血清各指標(biāo)含量與術(shù)前相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1、圖3)。

2.3 CVS組和非CVS組血清vWF濃度、ET-1含量的關(guān)系 經(jīng)TCD檢測(cè)，手術(shù)前發(fā)生CVS后有14例，手術(shù)后發(fā)生CVS有24例發(fā)生CVS。CVS組患者血清各指標(biāo)含量較高，術(shù)前CVS組與非CVS組相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)后CVS組與非CVS組相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)后CVS組與術(shù)前CVS組相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

2.4 血管痙攣程度與血清vWF濃度、ET-1含量的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)組中27例發(fā)生CVS，輕度CVS15例，中度CVS8例，重度CVS4例。由于血管痙攣程度是等級(jí)資料，故應(yīng)用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。血清vWF濃度、ET-1含量與血管痙攣程度進(jìn)行相關(guān)分析，其含量與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)(vWF:r=0.78613，P<0.01;ET:r=0.61904，P<0.01)。

2.5 血清vWF濃度、ET-1含量的關(guān)系 繪制患者血清vWF濃度、ET-1含量的散點(diǎn)圖，見(jiàn)散點(diǎn)有線性趨勢(shì)，且二者變化呈同向變化，呈正相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)二者進(jìn)行直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)r=0.496，P=0.021，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)圖4)。

表1 各組血清vWF、ET-1水平的所測(cè)結(jié)果及比較±s)

入院時(shí)組與對(duì)照組比較*P<0.01；術(shù)后1 w組與入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后2 w組比較△P<0.05；術(shù)后3 d組與入院時(shí)比較**P<0.01

表2 血清vWF濃度、ET-1含量在CVS組和非CVS組中的比較

術(shù)前CVS組與非CVS組比較*P<0.01；術(shù)后CVS組與術(shù)前CVS組比較△P<0.05

圖1 vWF標(biāo)準(zhǔn)曲線 圖2 ET-1標(biāo)準(zhǔn)曲線

圖3 實(shí)驗(yàn)各組與對(duì)照組vWF、ET-1含量比較曲線圖

圖4 vWF與ET-1散點(diǎn)圖

3 討 論

目前，腦血管痙攣診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是DSA，但DSA為有創(chuàng)檢查，而且血管造影檢查不能發(fā)現(xiàn)輕度微小血管的痙攣，CVS后血管的病理解剖學(xué)可觀察到血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，因而CVS一旦發(fā)生，往往難于逆轉(zhuǎn)，對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性較差[5]。這個(gè)階段用藥物緩解腦血管痙攣相當(dāng)困難，因此早期確診是關(guān)鍵。

以往研究證實(shí)痙攣血管平滑肌細(xì)胞的壞死和內(nèi)皮細(xì)胞的剝離是形成CVS的機(jī)制之一[2,3]。自從人們?cè)赟AH患者尸檢和實(shí)驗(yàn)性SAH動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)痙攣動(dòng)脈存在明顯的病理改變：內(nèi)皮細(xì)胞變形腫脹、胞膜皺折及明顯的超微結(jié)構(gòu)改變后[6,7]，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究逐漸的得到了重視。

vWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成的一種多聚糖蛋白，有兩個(gè)主要的生理功能：(1)調(diào)節(jié)血小板黏附,激活血小板,促進(jìn)止血栓的形成；(2)攜帶血漿Ⅷ因子,穩(wěn)定其活性[8]。在正常的血液循環(huán)中，vWF不具有活性，只有當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF的合成增加并大量釋放到內(nèi)皮下和血管內(nèi)，因此被公認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙的主要標(biāo)志物[9]。ET-1是目前發(fā)現(xiàn)的縮血管作用最強(qiáng)的生物肽，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，參與各種疾病的病理生理過(guò)程，如高血壓、SAH后的CVS等[10]；曾有國(guó)外學(xué)者Beuth等[11]通過(guò)對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的血漿及腦脊液中vWF濃度的測(cè)定得出以下結(jié)論：在蛛網(wǎng)膜下腔出血早期，血漿vWF明顯升高，SAH患者中的腦脊液有vWF表達(dá)，其表達(dá)水平的高低與神經(jīng)功能情況呈正相關(guān)，vWF可以被用作預(yù)測(cè)腦血管痙攣和局部缺血癥狀的獨(dú)立因子。

本方法測(cè)定了40例aNSAH患者發(fā)病時(shí)血清vWF、ET-1水平分別為(177.95±13.22)%、(29.24±4.53)pg/ml；正常人血清各指標(biāo)分別為(111.28±16.46)%、(14.56±3.48)pg/ml，實(shí)驗(yàn)組與正常組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與國(guó)外報(bào)道一致[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)vWF在急性心肌缺血的發(fā)病中具有重要作用[12]，那么vWF與腦血管缺血有相關(guān)性嗎？李明芬等人發(fā)現(xiàn)vWF水平升高,vWF-cp活性降低可能與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、內(nèi)皮損傷有關(guān)[13]。袁加文同樣發(fā)現(xiàn)vWF在腦梗死發(fā)生和進(jìn)展中可能具有一定臨床意義[14]。本實(shí)驗(yàn)40例動(dòng)脈瘤性SAH患者中，發(fā)生CVS的患者血清vWF濃度、ET-1含量明顯高于非CVS組(P<0.01),且CVS組患者血清vWF濃度、ET-1含量與血管痙攣程度呈正相關(guān)(vWF：r=0.78613，P<0.01；ET：r=0.61904，P<0.01)，結(jié)果表明vWF、ET-1與CVS的程度血管內(nèi)皮受損后，釋放vWF,借以介導(dǎo)血小板與暴露的血管內(nèi)皮細(xì)胞下膠原黏附，所以當(dāng)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后，可以通過(guò)vWF介導(dǎo)血小板聚集，迅速在蛛網(wǎng)膜下腔的受損的血管周圍形成血凝塊，并促進(jìn)血小板活化，使血管發(fā)生強(qiáng)烈的收縮以及釋放炎性因子。釋放的炎性因子一方面可以直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管壁發(fā)生免疫性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)平滑肌的收縮；另一方面還可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放ET-1，加劇血管的收縮。血管周圍的血凝塊既可以對(duì)血管壁直接產(chǎn)生機(jī)械性的牽拉作用，使血管收縮，又可以通過(guò)釋放氧合血紅蛋白作用于內(nèi)皮細(xì)胞，間接促進(jìn)血管的收縮，促進(jìn)腦血管痙攣。vWF還可以通過(guò)促進(jìn)血小板的聚集使得血管腔減小，導(dǎo)致血管痙攣的加強(qiáng)。這些變化在急性發(fā)病期并未對(duì)其癥狀產(chǎn)生太多影響，但在CVS治愈后會(huì)逐漸體現(xiàn)。Frijns等[15]研究也發(fā)現(xiàn)SAH患者早期的vWF濃度升高與不良的預(yù)后相關(guān)的，可能因?yàn)関WF是后期小血栓形成的誘因，從而導(dǎo)致缺血性改變。

關(guān)于vWF、ET-1是否能反映出SAH患者病情的演變，國(guó)外學(xué)者做了大量的研究。Mcgirt等[16]認(rèn)為SAH后的腦血管痙攣的發(fā)生發(fā)展程度與血漿vWF、MMP-9、VEGF水平相關(guān)，血漿vWF、MMP-9和VEGF水平能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)SAH后腦血管痙攣的發(fā)生。本組資料研究40例aNSAH患者入院時(shí)、術(shù)后3 d、術(shù)后1 w、術(shù)后2 w血清各指標(biāo)含量的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)在術(shù)后3 d開(kāi)始增高，并持續(xù)到術(shù)后1 w達(dá)到最高值，隨后逐漸下降。這樣的變化考慮與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能早期受損、后期功能有所恢復(fù)的病理生理過(guò)程有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后3 d各指標(biāo)較術(shù)前升高，可能是因?yàn)槭中g(shù)過(guò)程中對(duì)血管造成機(jī)械性牽拉，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起腦血管痙攣加重，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物過(guò)度表達(dá)。因此，我們?cè)谛蓄^部手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量減少對(duì)腦血管的機(jī)械性刺激，避免術(shù)后腦血管痙攣的發(fā)生。

因此，vWF與ET-1可作為SAH后CVS診斷的指標(biāo)，根據(jù)患者的vWF或ET-1含量的高低來(lái)了解血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，及早的使用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物，以改善SAH后CVS患者的預(yù)后。關(guān)于vWF與ET-1在CVS中是如何起作用的機(jī)制，還有待去進(jìn)一步的研究探索。

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The change of serum von Willebrand factor,endtohelin-1 concentrations in patients with aneurysmal subarachnoid hemorhage,and the ralation to cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage

YANG Chenghao,CHEN Minhui,DING Hao.

(Department of Neurosurgery,Zigong NO.4 People’s Hospital,Zigong 643000,China)

Objective To search for cerebral vasospasm’s pathogenesy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage,and the relation of vWF and ET-1 with cerebral vasospasm,to provide the experimental data for us to treat and prevent the occurrence of cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Methods Experiment group patients were taken suction blood and taken TCD on admission,3 d postoperation,1 w postoperation,2 w postoperation.The control group were taken suction blood after resting 30 minutes.We took ELISA to detect vWF concentrations and took radio-immunity to detect ET-1 concentrations.Results (1)Serum vwf and ET-1 concentration at 1 w postoperation compared with other group,the difference is was significant (P<0.05).Serum vwf and ET-1 concentration at 2 w postoperation compared with admission,the difference is was unsignificant (P>0.05).(2)Preoperative CVS vWF concentration is was higher than unCVS;preoperative CVS ET-1 concentration is was higher than unCVS.Postoperative CVS vWF concentration is was higher than unCVS (P<0.01);postoperative CVS ET-1 concentration is was higher than unCVS (P<0.01).Postoperative CVS vwf,ET-1 concentration is was higher than preoperative CVS (P<0.01).(3)Serum vwf,ET-1 concentration is was direct correlation with CVS level by spearman correlation analysis(vwf:r=0.78613，P<0.01;ET-1:r=0.61904，P<0.01).(4)Serum vWF concentration is was direct correlation with serum ET-1 concentration (r=0.496,P<0.01).Conclusion vWf and ET-1 concentration could be usede as the significance refrence index to prevent the CVS,observe curative effect,judge outcome.

Intracranial aneurysm； Subarachnoid hemorrhage； Cerebral vasospasm； von Willebrand factor； Endothelin-1

1003-2754(2016)06-0521-04

2016-02-02；

2016-05-29

(自貢市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 自貢 643000)

陳岷輝，E-mail：1142430890@qq.com

R743.35

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