影響急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者腦微出血嚴(yán)重程度的危險因素分析

時建銓， 蔣 騰， 趙紅東， 田有勇， 周俊山

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影響急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者腦微出血嚴(yán)重程度的危險因素分析

時建銓， 蔣 騰， 趙紅東， 田有勇， 周俊山

目的 探討影響急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者腦微出血(CMBs)嚴(yán)重程度的危險因素。方法 收集2013年7月-2015年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TOAST分型為大動脈粥樣硬化性的急性腦梗死患者112例，經(jīng)磁共振磁敏感加權(quán)成像(SWI)證實有CMBs的患者56例。根據(jù)SWI上CMBs的病灶數(shù)，分為1級組9例，2級組28例，3級組19例。收集各組患者病史、一般臨床資料、血生化結(jié)果及頭部MRI，對兩組資料進(jìn)行單因素分析和相關(guān)性分析。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，腦微出血嚴(yán)重程度隨著甘油三酯水平的增高而降低，隨著同型半胱氨酸水平的增高而增高，隨著尿酸水平的增高而增高，隨著深部白質(zhì)高信號Fazekas’s分級的增高而增高，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Spearman秩相關(guān)分析顯示，腦微出血嚴(yán)重程度與甘油三酯水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.443，P=0.001)；與尿酸水平、同型半胱氨酸水平及深部白質(zhì)高信號Fazekas’s分級呈正相關(guān)(r=0.325，P=0.015；r=0.491，P=0.001；r=0.334，P=0.009)。結(jié)論 甘油三酯、尿酸、同型半胱氨酸水平及深部白質(zhì)高信號Fazekas’s分級與急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的嚴(yán)重程度相關(guān)。

腦梗死； 大動脈粥樣硬化性； 腦微出血； 甘油三酯； 尿酸； 同型半胱氨酸血； 深部白質(zhì)高信號

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是近年來頗受關(guān)注的一種腦小血管病。研究提示：磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)CMBs的敏感性顯著高于既往的梯度回波T2加權(quán)成像。越來越多的研究證實，CMBs與腦出血及腦梗死的出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[1]。

而重組組織性纖溶酶原激活物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥等的潛在出血風(fēng)險與CMBs之間的關(guān)聯(lián)性已成為該領(lǐng)域的研究熱點。

研究提示，CMBs的程度越高，潛在出血風(fēng)險越大。因此，本文就急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs嚴(yán)重的影響因素，分析其影響CMBs嚴(yán)重程度的因素有重要意義。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究方案獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)， 所有入選患者皆被告知研究內(nèi)容且簽署知情同意書。收集2013年7月-2015年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TOAST分型為大動脈粥樣硬化性的急性腦梗死患者129例，其中17例患者因起搏器、支架或其他體內(nèi)植入物不能行MRI檢查而被排除在外；因此本研究共計納入112例患者；其中，經(jīng)磁共振SWI加權(quán)成像證實有CMBs的患者56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在40～90歲，發(fā)病10 d內(nèi)的急性腦梗死患者(經(jīng)DWI證實)，TOAST分型考慮為大動脈粥樣硬化；(2)經(jīng)磁共振SWI加權(quán)成像證實有CMBs；(3)病史可靠、實驗室檢查齊全；(4)能配合行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性/繼發(fā)性高血壓患者；(2)既往腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦腫瘤、腦外傷、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、甲狀腺疾病、肝腎功能不全史；(3)有明確結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等可能導(dǎo)致血管損害的病史；(4)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；(5)不配合實驗室檢查或MRI檢查者。

1.2 臨床資料的收集 由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師采集患者病史，記錄患者的性別、年齡、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、此次發(fā)病前服用阿司匹林/氯吡格雷/他汀類藥物等信息。入院第2天留晨尿，送檢尿常規(guī)；入院第2天行空腹靜脈血檢查，包括糖化血紅蛋白(HbA1C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、脂蛋白a(Lpa)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、同型半胱氨酸(Hcy)。

1.3 MRI檢查 MRI檢查采用飛利浦公司3.0T成像系統(tǒng)。所有患者均行T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、Flair加權(quán)成像、DWI加權(quán)成像及SWI加權(quán)成像。

1.4 MRI圖像分析 CMBs為SWI序列上圓形或橢圓形、 直徑2～10 mm低信號，邊界清楚、周圍無水腫， 并排除鈣化、擴(kuò)大的血管周圍間隙、 海綿狀血管瘤及鐵沉積等。參照Gao等的研究[2]，按照總的腦微出血灶的個數(shù)將CMBs分為3級：1級(1個)；2級(2～5個)和3級(>5個)。腦白質(zhì)病變分為腦室周圍高信號(periventricular hyperintensities,PVH)及深部白質(zhì)高信號(deep white matter hyperintensities，DWMH)，按Fazekas’s分級對T2-Flair的圖像進(jìn)行分級,PVH：0：無病變； 1：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2：病變呈光滑的暈圈；3：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。DWMH：0：無病變；1：點狀病變；2：病變開始融合；3：病變大面積融合。

2 結(jié) 果

2.1 影響CMBs程度的單因素分析結(jié)果 112例患者中，56例(50%)經(jīng)SWI證實有CMBs。其中，1級組9例(16.1%)；2級組28例(50%)；3級組19例(33.9%)。3組間，年齡、HbA1C、TC、HDL、LDL-C、Lpa、BUN、性別、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、服用阿司匹林/氯吡格雷/他汀類藥物史、PVH、蛋白尿的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1、表2)。腦微出血程度隨著TG水平的增高而降低，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦微出血程度隨著UA水平的增高而增高，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦微出血程度隨著Hcy水平的增高而增高，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦微出血程度隨著DWMH程度的增高而增高，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3、表4)。

2.2 CMBs程度與影響因素間的相關(guān)性分析 我們將上述影響CMBs嚴(yán)重程度的因素(TG、UA、Hcy、DWMH程度)分別于CMBs進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果提示：TG與CMBs嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.443，P=0.001)；UA與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.325，P=0.015)；Hcy與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.491，P=0.001)；DWMH程度與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.334，P=0.009)(見表5)。

表1 3組患者分類資料比較

表2 3組患者等級資料比較

*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

表3 3組患者計量資料比較(方差齊)

*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

表4 3組患者計量資料比較(方差不齊)

*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

表5 腦微出血嚴(yán)重程度與變量的相關(guān)性分析

*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

3 討 論

CMBs是常見的腦小血管病，隨著SWI等MRI成像序列的廣泛應(yīng)用，CMBs成為腦血管病研究領(lǐng)域近年來的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，CMBs嚴(yán)重程度與腦出血、腦梗死的出血轉(zhuǎn)化等的發(fā)生有關(guān)。因此，分析CMBs嚴(yán)重程度的影響因素有著重要意義。

研究提示，SWI檢測CMBs的敏感性顯著高于梯度回波T2加權(quán)成像[3]，因此，本研究選用3T磁共振的SWI序列檢測CMBs。本研究入組急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的患病率為50%；與國內(nèi)其他學(xué)者報道的腦梗死患者CMBs的患病率較接近[4]。 多數(shù)研究均提示，高血壓病是CMBs的獨立危險因素且影響CMBs的嚴(yán)重程度[5]，考慮到高血壓對CMBs的明確影響，本研究將高血壓患者排除在外。

本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs不同嚴(yán)重程度組別之間，年齡、HbA1C、TC、HDL、LDL-C、Lpa、BUN、性別、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、服用阿司匹林/氯吡格雷/他汀類藥物史、PVH、蛋白尿的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與國內(nèi)范剛峰等學(xué)者的研究類似[6]。

國內(nèi)王小強(qiáng)等[7]研究提示，急性腦梗死患者CMBs組TG、TC、LDL-C較無CMBs組明顯降低；Ding等[5]的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，低TG水平與腦葉CMBs密切相關(guān)；這與本研究的結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的嚴(yán)重程度隨著TG水平的增高而降低，且TG與CMBs的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。然而，目前關(guān)于血脂水平與CMBs的發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系尚不明確；如Lei等[8]發(fā)現(xiàn)，高TGs水平與腦出血患者深部及幕下CMBs相關(guān)。這可能與不同研究入組的不同疾病的患者有關(guān)。

高尿酸血癥被認(rèn)為是急性腦梗死的危險因素，而關(guān)于UA水平與CMBs的關(guān)系尚不明確。國內(nèi)周志明等[9]發(fā)現(xiàn)，合并CMBs的急性腦梗死患者的尿酸水平顯著高于無CMBs的急性腦梗死患者；Ryu等[10]報道了類似的研究結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者腦微出血嚴(yán)重程度與UA水平正相關(guān)，提示高尿酸血癥可能是CMBs發(fā)生及嚴(yán)重程度的影響因素。

高Hcy血癥被認(rèn)為是急性腦血管病的危險因素[11],近年來，國內(nèi)外的研究提示高Hcy血癥是CMBs的獨立危險因素。國內(nèi)王小強(qiáng)等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy增高是急性腦梗死患者CMBs的獨立危險因素；張金及汪國宏等[12,13]研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy增高是腔隙性腦梗死患者CMBs的獨立危險因素[13]； Ovbiagele等發(fā)現(xiàn)，高Hcy是急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生CMBs的獨立危險因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者腦微出血嚴(yán)重程度與Hcy水平正相關(guān)，提示高Hcy血癥可能是CMBs發(fā)生及嚴(yán)重程度的影響因素。

本研究尚存在一些不足：(1)本研究排除了原發(fā)性/繼發(fā)性高血壓患者，所以結(jié)論不適用于合并高血壓的患者；(2)本研究入組患者均為急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，所以結(jié)論只適用于急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，并不適用于其他TOAST分型的腦梗死患者；(3)本研究的樣本量偏小，部分研究結(jié)果有待大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實。

CMBs的發(fā)生及嚴(yán)重程度與腦梗死的出血轉(zhuǎn)化、患者預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，TG、UA、Hcy、DWMH程度是急性大動脈粥樣硬化性腦梗死CMBs嚴(yán)重程度的影響因素；因此，在決策急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者治療方案時，應(yīng)盡可能完善相關(guān)檢查評估CMBs、CMBs嚴(yán)重程度及影響因素，為臨床選擇安全有效的治療決策提供依據(jù)。

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Analysis of risk factors for affecting the severity of cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis

SHI Jianquan,JIANG Teng,ZHAO Hongdong,et al.

(Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210006,China)

Objective To investigate the risk factor for affecting the severity of cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.Methods 112 patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis admitted from July 2013 to January 2014 in Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University were enrolled.56 patients with CMBs were confirmed by MRI magnetic sensitive weighted imaging (SWI).According to the number of CMBs on SWI,they were divided into three groups (mild group,moderate group and severe group).The history,general clinical data,serum biochemical results and MRI in all groups were enrolled.All the data were analyzed by the univariate analysis and correlation analysis.Results The results of univariate analysis showed that the severity of CMBs decreased with the level of triglyceride,while increased with the level of uric acid (UA),the level of serum homocysteine (Hcy) and the severity of deep white matter hyperintensities (DWMH).There were statistically significant among the three groups (P<0.05).Spearman correlation analysis showed that the severity of CMBs was negatively correlated with the level of triglyceride (r=-0.443,P=0.001),while positively correlated with the level of uric acid,the level of Hcy and the severity of DWMH (r=0.325,P=0.015;r=0.491,P=0.001;r=0.334,P=0.009).Conclusion The level of triglyceride,UA and Hcy and the Fazekas’s scale score of DWMH are correlated with the severity of CMBs.

Cerebral infarction; Large-artery atherosclerosis; Cerebral microbleeds; Triglyceride; Uric acid; Homocystine; Deep white matter hyperintensities

1003-2754(2016)06-0509-04

2016-02-13；

2016-05-28

國家自然科學(xué)基金(No.81500916)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210006)

周俊山，E-mail:zhjsh333@126.com

R743.34

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