血清25羥維生素D3在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用

陳福蓮， 江曉龍， 趙 佳， 郭世彪， 王慎田

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血清25羥維生素D3在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用

陳福蓮1， 江曉龍2， 趙 佳1， 郭世彪1， 王慎田1

目的 觀察2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)各階段血清25羥維生素D3[25(OH)D3]水平變化，研究二者相關(guān)性及其臨床意義。方法 將106例2型糖尿病患者根據(jù)神經(jīng)自覺癥狀和肌電圖檢查分為單純糖尿病組(SDM組)、亞臨床周圍神經(jīng)病變組(SDPN組)、周圍神經(jīng)病變組(DPN組)，并設(shè)30例正常對(duì)照組(NC組)與糖調(diào)節(jié)受損組(IGR組)。測(cè)量所有受試者的身高、體重、血壓、血清25(OH)D3濃度、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肌酐、纖維蛋白原，比較各組間所測(cè)指標(biāo)的差異性，并分析25(OH)D3與各指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果 NC組、IGR組、SDM組、SDPN組、DPN組血清25(OH)D3分別為：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，SDM組、SDPN組、DPN組低于NC組、IGR組(P﹤0.05)，NC組與IGR組、DPN組與SDPN 組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Pearson相關(guān)分析顯示血清25(OH)D3與所測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正相關(guān)(均P﹤0.05)；與BMI、病程、Cr、FIB呈負(fù)相關(guān)(P﹤0.05或P﹤0.01)，控制BMI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3仍然與神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)。結(jié)論 血清25(OH)D3缺乏是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)DPN起預(yù)防作用。

25羥維生素D3； 2型糖尿??； 周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是發(fā)生足潰瘍、繼發(fā)足部感染、導(dǎo)致糖尿病足，最終致截肢而致殘的主要因素。有研究顯示維生素D與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平和神經(jīng)元鈣離子調(diào)節(jié)有關(guān)，后兩者可能對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用[1]，維生素D對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用在糖尿病大鼠中已得到證實(shí)[2]。但是對(duì)于2型糖尿病患者DPN各階段25(OH)D3水平及其與DPN的關(guān)系目前少有報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)DPN患者25(OH)D3水平，分析其與周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性，探討25(OH)D3與DPN的關(guān)系和臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年3月-2015年5月我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者(參照WHO專家委員會(huì)1999年診斷標(biāo)準(zhǔn))及同時(shí)期查體中心的正常對(duì)照者與糖調(diào)節(jié)受損者。將106例2型糖尿病患者根據(jù)神經(jīng)自覺癥狀和肌電圖檢查分為：?jiǎn)渭兲悄虿〗M(SDM組)33例，無(wú)神經(jīng)自覺癥狀，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；亞臨床周圍神經(jīng)病變組(SDPN組)36例，無(wú)神經(jīng)自覺癥狀僅有神經(jīng)傳導(dǎo)異常；周圍神經(jīng)病變組(DPN組)37例，既有神經(jīng)自覺癥狀，又有神經(jīng)傳導(dǎo)異常；正常對(duì)照組(NC組)30例；糖調(diào)節(jié)受損組(IGR組)30例，其中空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG)13例，糖耐量受損(IGT)8例，IGT合并IFG 9例。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；嚴(yán)重周圍血管病變者；其他疾病如頸椎病、腰椎間盤突出癥、椎管狹窄等所致的周圍神經(jīng)病變或患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；合并高血壓、冠心病的2型糖尿病患者；服用維生素D、骨化三醇等影響25(OH)D3水平的藥物。為減少高血糖對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響，所有2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)﹤8.5 mol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c)﹤7.5%后，再行肌電圖檢查、測(cè)血清25(OH)D3濃度及各種生化指標(biāo)。本研究所有入選者均自愿參加本研究，均已簽署知情同意書，且獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)癥狀量化評(píng)估 通過(guò)神經(jīng)癥狀評(píng)分(neurological symptom assessment score,NSS)對(duì)上下肢的4類神經(jīng)癥狀進(jìn)行評(píng)分：麻木、感覺異常、刺痛、燒灼痛。根據(jù)癥狀發(fā)生頻率(無(wú)、偶爾、經(jīng)常、幾乎持續(xù))和嚴(yán)重程度(無(wú)、輕度、中度、重度)分別記為：正常(0分)、輕度異常(1分)、中度異常(2分)、重度異常(3分)。NSS最高得分為24分。總分分為輕(0～8分)、中(9～16分)、重(17～24分)3個(gè)等級(jí)。

1.2.2 肌電圖檢查 使用丹麥DANTEC公司keypoint型肌電圖誘發(fā)電位儀，室溫25 ℃下進(jìn)行，用預(yù)熱墊保持皮溫在32 ℃～35 ℃，由肌電圖室專人測(cè)量，分別測(cè)定正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度、腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度。雙側(cè)測(cè)定取平均值。結(jié)果參照我院肌電圖室制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 標(biāo)本采集及各指標(biāo)的測(cè)定 抽取所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血,采用英國(guó)IDS公司生產(chǎn)的25(OH)D3試劑盒用ELISA方法測(cè)定。測(cè)量所有受試者身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI=體重/身高2 kg/m2)；用水銀柱血壓計(jì)測(cè)量受試者休息狀態(tài)下血壓(1 mmHg=0.133 kPa)；空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐(Cr)水平測(cè)定應(yīng)用日立全自動(dòng)生化儀；糖化血紅蛋白(HbA1c)測(cè)定應(yīng)用美國(guó)Bia-rad公司生產(chǎn)的糖化血紅蛋白測(cè)定儀(高效液相色譜法)；纖維蛋白原(FIB)的測(cè)定應(yīng)用AYW9000全自動(dòng)凝血分析儀。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較 糖尿病各亞組及IGR組的FPG、HbA1c、TG、LDL-C、FIB均高于NC組(P﹤0.05或P﹤0.01)，糖尿病各亞組HDL-C低于NC組和IGR組(P﹤0.05)；DPN組病程大于SDPN組與SDM組，SDPN組病程大于SDM組(P﹤0.01)；年齡、BMI、SBP、DBP、TC、Cr各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 各組血清25(OH)D3水平比較 NC組、IGR組、SDM組、SDPN組、DPN組血清25(OH)D3水平分別為：(70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L；SDM組、SDPN組、DPN組高于NC組和IGR組(P﹤0.05或P﹤0.01)，NC組與IGR組、DPN組與SDPN 組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在DPN亞組，按NSS分為：輕度16例，中度12例，重度9例，3組中25(OH)D3水平依次為:(39.35±10.16)μmol/L、(38.72±8.07)μmol/L、(38.10±9.85)μmol/L，表現(xiàn)出升高趨勢(shì)，但各組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 各組神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 SDM組與NC組及IGR組比較，腓淺神經(jīng)SCV減慢(P﹤0.05)，其余神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。SDPN組、DPN組較NC組、IGR組及SDM組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢(P﹤0.05或P﹤0.01)。DPN組較SDPN組神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降更為顯著(P﹤0.05或P﹤0.01)。NC組與IGR組之間各神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)差異性(P>0.05)(見表2)。

2.4 相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，血清25(OH)D3與正中神經(jīng)MCV及SCV、腓總神經(jīng)MCV、腓淺神經(jīng)SCV正相關(guān)(r分別為0.310、0.362、0.596、0.523，均P﹤0.05)；與BMI(r=-0.461,P=0.011)、病程(r=-0.376,P=0.043)、Cr(r=-0.385,P=0.008)、FIB(r=-0.350,P=0.039)呈負(fù)相關(guān)；與年齡、SBP、DBP及血脂無(wú)相關(guān)性(P>0.05)?？刂艬MI、病程、Cr、FIB后，血清25(OH)D3與正中神經(jīng)MCV及SCV、腓總神經(jīng)MCV、腓淺神經(jīng)SCV仍正相關(guān)。

表1 各組一般資料比較±s)

組別例數(shù)TC(mmol/L)HDL?C(mmol/L)LDL?C(mmol/L)Cr(μmol/L)FIB(g/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)NCIGRSDMSDPNDPN30303336374．25±1．514．83±1．565．24±1．825．31±1．935．51±2．311．27±0．521．24±0．470．97±0．39☆○0．93±0．53☆○0．88±0．48☆○2．76±0．903．44±1．05☆3．52±1．33☆3．62±1．22☆3．85±1．47?65．8±11．568．3±13．570．3±10．774．0±10．574．3±15．32．49±0．483．40±0．47?3．58±0．43?3．62±0．59?3．71±0．61?117．5±9．9121．4±9．4124．1±11．8125．0±13．9125．6±14．570．9±9．173．0±10．778．0±11．276．6±8．277．5±13．3

與NC組比較☆P﹤0.05,*P﹤0.01；與IGR組比較○P﹤0.05；與SDM組比較▲P﹤0.01；與SDNP組比較◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

表2 各組神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較±s)

MCV:運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度;SCV：感覺傳導(dǎo)速度與NC組比較☆P﹤0.05,*P﹤0.01；與IGR組比較○P﹤0.05,●P﹤0.01；與SDM組比較△P﹤0.05,▲P﹤0.01；與SDNP組比較◇P﹤0.05,◆P﹤0.01

3 討 論

DPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者，DPN的發(fā)生率達(dá)60%～70%[3]。但DPN起病隱匿，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)出現(xiàn)下肢麻木、刺痛、燒灼感等神經(jīng)癥狀時(shí)，預(yù)示DPN已發(fā)展到終末階段，對(duì)患者造成巨大的身體損害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此尋找DPN的預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因素具有重要意義。研究顯示，維生素D作為脂溶性類固醇激素，除參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)外，還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，減輕胰島素抵抗，改善糖尿病患者血糖[4]。血清25(OH)D3是維生素D在體內(nèi)的主要活性形式，是衡量維生素D水平的金指標(biāo)[5]。有研究顯示，2 型糖尿病患者維生素D水平較正常人群低， 維生素D缺乏可能導(dǎo)致胰島素分泌減少，并進(jìn)一步加重2型糖尿病患者的胰島素抵抗程度[6]。本研究結(jié)果顯示25(OH)D3與BMI、病程、FIB負(fù)相關(guān)，提示25(OH)D3與肥胖、胰島素抵抗、病程長(zhǎng)短、血液粘稠度有關(guān)。糖調(diào)節(jié)異常階段，已經(jīng)存在糖脂代謝異常，出現(xiàn)胰島素抵抗，是否也存在25(OH)D3缺乏，國(guó)內(nèi)未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，IGR組雖有血糖和甘油三酯水平的升高，但血清25(OH)D3水平與正常對(duì)照組之間無(wú)差異，是否與胰島素抵抗、糖脂代謝異常的程度有關(guān)，尚需進(jìn)一步探討。

Shehab等[7]研究指出，糖尿病患者普遍(81%)存在維生素D缺乏，維生素D參與DPN的發(fā)生發(fā)展，維生素D水平與DPN的程度密切相關(guān)，其缺乏可作為DPN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，2型糖尿病患者血清25(OH)D3水平較NC組及IGR組降低， SDPN組和DPN組降低更明顯，然而DPN組按NSS分組后，血清25(OH)D3水平之間無(wú)差異，提示糖尿病患者的神經(jīng)病變癥狀表現(xiàn)程度與血清25(OH)D3水平并非平行關(guān)系，還與神經(jīng)疼痛閾值、病程等因素有關(guān)。本研究還顯示，血清25(OH)D3與神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)，提示血清25(OH)D3與周圍神經(jīng)病變相關(guān)。目前，維生素D缺乏與DPN的機(jī)制尚不明確。Menezes等[8]研究指出，25(OH)D3抑制RAAS系統(tǒng),減少細(xì)胞炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮一氧化氮合成，增加星狀細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子mRNA及蛋白表達(dá),介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，同時(shí)清除活性氧物質(zhì)。當(dāng)血清25(OH)D3缺乏時(shí)，其對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用減弱，同時(shí)因氧自由基清除減少,易導(dǎo)致神經(jīng)病變。也有人認(rèn)為，25(OH)D3對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用是直接上調(diào)雪旺細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子基因表達(dá)，而雪旺細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中具有促進(jìn)髓磷脂的形成、支持、營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)軸突和神經(jīng)元的恢復(fù),分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[9]；25(OH)D3缺乏可直接損害或通過(guò)氧化應(yīng)激、一氧化氮途徑損害微血管內(nèi)皮細(xì)胞，或減少微血管血流導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血和損傷[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2]顯示，維生素D缺乏與低水平神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)鈣代謝異常相關(guān)，維生素D通過(guò)與分布在外周神經(jīng)的受體相結(jié)合，可調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)，促進(jìn)周圍神經(jīng)分化。給予缺乏維生素D的糖尿病大鼠補(bǔ)充維生素D，可促進(jìn)糖尿病大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子合成[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D3與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性及SDM組已經(jīng)存在的25(OH)D3降低，均提示25(OH)D3可作為神經(jīng)病變的預(yù)測(cè)因子在明確糖尿病診斷后就進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于及早防治或延緩神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。

25(OH)D3降低是直接對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生影響，還是通過(guò)影響神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，是直接或通過(guò)其他通路間接對(duì)微血管內(nèi)皮產(chǎn)生影響，促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展，尚需進(jìn)一步研究。本研究顯示25(OH)D3降低是DPN的危險(xiǎn)因素，推測(cè)對(duì)2型糖尿病患者預(yù)防性補(bǔ)充25(OH)D3可能會(huì)阻止或延緩DPN的發(fā)生。2008年Lee[12]首次對(duì)維生素D治療DPN進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)口服骨化三醇治療3 m后，DPN患者疼痛癥狀較前明顯改善，這為維生素D治療DPN提供了依據(jù)，但相關(guān)的臨床資料仍較少，需要更多的大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。而且維生素D治療可能會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥、血管鈣化等風(fēng)險(xiǎn)，故維生素D的具體用量、療程都值得進(jìn)一步研究。

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Effect of plasma 25(OH)D3 on diabetic peripheral neuropathy

CHEN Fulian,JIANG Xiaolong,ZHAO Ja,et al.

(Department of Endocrinology,Yidu Central Hospital Affiliated to Weifang Medical Colledge,Qingzhou 262500,China)

Objective To investigate associations and clinical significance between plasma 25(OH)D3 and diabetic peripheral neuropathy.Methods According to subjective symptoms and electromyographic recorder,106 type 2 diabetic patients were divided into simple diabetic group(SDM),sub-clinical neuropathic group(SDPN),clinical neuropathic group (DPN).30 normal control (NC) and 30 impaired glucose regulation (IGR) subjects were admitted.Height,body weight,blood pressure,plasma 25(OH)D3,blood glucose,HbA1c,blood fat,serum creatinine and fibrinogen were measured in all cases.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.All parameters were compared amomg different groups.The correlations between 25(OH)D3 and other parameters were analyzed.Results In NC,IGR,SDM,SDPN,DPN groups,plasma 25(OH)D3 levels were (70.23±21.45)nmol/L、(67.85±17.64)nmol/L、(58.86±15.79)nmol/L、(40.72±10.15)nmol/L、(38.55±8.95)nmol/L，respectively.In SDM,SDPN,DPN groups it was lower than that in NC and IGR groups (P﹤0.05),but there was no significant difference between NC and IGR groups or SDPN and DPN groups.Pearson correlated analysis showed that plasma 25(OH)D3 was positively correlated with all nerve conductive velocity (allP﹤0.05)，but negatively correlated with BMI，duration of diabetes，Cr，F(xiàn)IB.After control BMI，duration of diabetes，Cr，F(xiàn)IB， 25(OH)D3 remained relationship with all nerve conductive velocity.Conclusion Serum 25(OH)D3 may be regarded as a predictor of DPN,it is possibly preventive to DPN by supplementing 25(OH)D3.

25(OH)D3; Type 2 Diabetes mellitus; Peripheral neuropathy

1003-2754(2016)06-496-04

2016-02-13；

2016-03-29

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青州 262500；2.青州市黃樓衛(wèi)生院，山東 青州 262500)

陳福蓮，E-mail：chenfulian55@163.com

R587.2

A