干擾素治療代償期乙肝肝硬化45例臨床效果觀察

王 娟, 劉先進, 羌 韌

(南通大學附屬第三人民醫院 傳染科, 江蘇 南通, 226001)

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干擾素治療代償期乙肝肝硬化45例臨床效果觀察

王 娟, 劉先進, 羌 韌

(南通大學附屬第三人民醫院 傳染科, 江蘇 南通, 226001)

代償期肝硬化; 干擾素; 療效; 不良反應

慢性乙型肝炎可以進一步發展為肝硬化、肝細胞癌，嚴重者可以出現肝功能衰竭，甚至死亡[1]。抗病毒治療可以延緩或終止病情進展，公認的抗病毒治療藥物有干擾素和核苷(酸)類似物兩大類[2]。干擾素抗病毒有效率相對低，起效慢，副作用較多，但其具有療程相對固定、不易產生病毒耐藥、HBeAg和HBsAg血清學轉換率高、應答持久且能減少肝癌的發生。中國《慢性乙型肝炎防治指南(2010-2015年版)》[3]建議代償期乙肝肝硬化患者慎重應用干擾素，如果使用也應從小劑量開始，并根據患者情況逐漸增加至治療量。作者對肝功能Child-Pugh分級為A級的HBeAg陽性代償期乙肝肝硬化患者采用干擾素治療，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2015年6月南通大學附屬第三人民醫院傳染科住院或門診接受干擾素治療的HBeAg陽性代償期乙肝肝硬化(LC)患者45例, HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CH)患者50例，年齡、性別無顯著差異(P>0.05), 診斷符合《中國慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4], 符合指南抗病毒指證，并檢查抗HAV-IgM、抗HCV-IgG、抗HDV- IgM、抗HEV-IgM 和IgG、抗MCVIgM和抗EBM- IgM排除重疊感染。排除干擾素治療的禁忌證：血清膽紅素大于正常值2倍；失代償性肝硬化；自身免疫性疾病；有重要器官病變(嚴重心、腎疾患、糖尿病、甲狀腺疾病、神經精神異常)[5]。

1.2 方法

① 治療前根據白蛋白、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、HBeAg、HBV-DNA、B超等檢查將患者分為4組。Ⅰ組為LC患者: ALT≥2～<5 ULN; Ⅱ組為LC患者: ALT<2 ULN; Ⅲ組為CH患者: ALT<2 ULN; Ⅳ組為CH患者: ALT≥2～<5 ULN。② 所有患者均予聚乙二醇干擾素α-2a(PegIFNα-2a)180 μg 或聚乙二醇干擾素α-2b(PegIFNα-2b)80 μg每周1次皮下注射，肝硬化患者治療第1個月從小劑量開始，總療程72周。③ 治療24、48、72周、停藥1年后檢查肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、甲狀腺功能、血常規等各項指標，記錄患者用藥后的不良反應和副作用。④ 所有肝功能均使用本院生化檢測儀(型號奧林巴斯AU2700)檢測。HBV-DNA定量采用ABI7500熒光PCR儀檢測，試劑購于上海科華公司, HBV-DNA<103copies/mL為陰性。HBV-M定量采用微粒酶免疫法檢測(MEIA法)，為Abbot公司試劑。

2 結 果

治療48、72周，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組HBeAg、HBV-DNA轉陰率顯著高于Ⅳ組(P< 0.05), 治療72周與48周相比, HBeAg、HBV-DNA轉陰率無顯著差異(P>0.05)。見表1。停藥1年后復查HBeAg、HBV-DNA持續應答情況。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組HBeAg陰性率依次為55%、52%、48%, 顯著高于Ⅳ組28%(P<0.05); Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組HBV-DNA陰性率依次為55%、52%、48%，顯著高于Ⅳ組28%(P<0.05)。4組不良反應發生情況見表2。4組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

干擾素是機體被病毒感染后產生的一類具有抗病毒活性的可溶性糖蛋白[5]。目前中國批準用于慢性乙肝抗病毒的干擾素包括普通α干擾素(IFN-α)和聚乙二醇干擾素(PegIFN-α)。PegIFN-α是乙肝患者的一線抗病毒藥物之一，具有療程確切、乙型肝炎e抗原血清轉換率高及治療結束后持續應答率高等優點。關于乙肝肝硬化的抗病毒治療，美國肝臟病研究協會(AASLD)2015年慢性乙肝診療指南[6]及中國慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)均建議代償期肝硬化患者中一旦HBV-DNA 水平升高就應考慮抗病毒治療，都主張慎重使用干擾素，主要擔心其誘發過度免疫反應而加重肝損傷，導致失代償和肝衰竭，指南均推薦長期應用核苷(酸)類似物[3, 7-8]。有研究[9]發現干擾素治療肝硬化患者, HBeAg清除率遠高于非肝硬化患者。另一項研究[10]發現PEG-IFN-α-2b治療肝硬化78周后HBV-DNA和HBeAg轉陰率遠高于無肝硬化組，而二組不良反應發生率相似。作者知道基線肝功能(包括血清ALT、AST、膽紅素水平等)、HBsAg、HBeAg狀態、HBV-DNA、B超檢查。基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、HBsAg、HBeAg及HBV-DNA低滴度水平、肝臟組織病理改變是PegIFN-α治療應答的重要預測因素。林榮芳等[11]入選了51 例接受PegIFN-α治療的HBeAg陽性CHB患者，發現在ALT≤10 ULN且有相對禁忌證的情況下，血清ALT>7 ULN者, 48周血清學應答率明顯升高，提示基線ALT水平對PegIFN-α治療應答具有預測價值。本研究顯示HBeAg陽性代償期乙肝肝硬化患者與基線ALT同水平基線的慢性乙肝相比，有較高的應答率和持續應答率(P<0.05), 基線ALT低水平的HBeAg陽性的代償期乙肝肝硬化患者也有較高的應答率和持續應答率(P<0.05)。

表1 干擾素治療后4組HBeAg、HBV-DNA轉陰情況比較[n(%)]

與Ⅳ組比較, *P<0.05。

表2 干擾素不良反應發生情況

有研究顯示，在乙肝干擾素抗病毒療效的預測因素中，肝組織炎癥程度是最重要因素，慢性肝炎患者ALT與肝組織的炎癥程度呈正相關, ALT在一定程度上反映了肝組織的嚴重程度。而肝硬化患者, ALT不能完全反映肝組織的炎癥程度，作者統計了15例Child-Pugh A級、ALT正常的行脾切除治療肝硬化患者，在術中行肝活檢，結果顯示其肝組織的炎癥程度90%為G3、G4, 因此作者認為這可以解釋基線ALT較低水平代償期乙肝肝硬化患者有較高的應答率。

干擾素常見的不良反應有流感樣癥狀、外周血細胞下降、內分泌和代謝性疾病、消化道癥狀和神經精神異常等[12-15]。本研究PegIFN-α治療HBeAg陽性代償期乙肝肝硬化患者，為避免干擾素誘發過度免疫的風險，干擾素從小劑量開始，根據患者耐受情況及不良反應情況逐漸增加到治療劑量，治療期間不良反應發生率與慢性乙肝相比無顯著差異。

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2016-09-29

R 657.3

A

1672-2353(2016)23-156-02

10.7619/jcmp.201623057