依達拉奉聯合血必凈對顱腦損傷的神經保護作用研究

蔣素妹, 李書清, 王 冰

(南京中醫藥大學泰州附屬醫院, 江蘇 泰州, 225300)

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依達拉奉聯合血必凈對顱腦損傷的神經保護作用研究

蔣素妹, 李書清, 王 冰

(南京中醫藥大學泰州附屬醫院, 江蘇 泰州, 225300)

腦損傷; 依達拉奉; 血必凈; 神經保護作用; 自由基; 炎癥反應

重型顱腦外傷有著較高的致死率和致殘率，有研究[1-2]認為其重要原因是存在繼發性顱腦損傷，而腦外傷后自由基反應增強、炎癥介質的過度釋放是導致腦外傷后繼發性腦損傷的關鍵因素。依達拉奉作為自由基清除劑，最早應用于腦梗死，其有效性和安全性已被多種臨床研究所證實[3]。血必凈是一種中藥復合制劑，能夠調節免疫系統，抑制過度炎癥反應，改善全身炎癥反應綜合征。本研究探討依達拉奉聯合血必凈對急性顱腦外傷的神經保護作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院急診收治的顱腦外傷住院病例。納入標準: ① 年齡16～69歲，性別不限; ② 格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤12分; ③ CT證實有腦挫裂傷灶或蛛網膜下腔出血或顱內血腫; ④ 受傷至入院時間<4 h; ⑤ 無胸、腹腔臟器嚴重合并損傷; ⑥ 治療前未使用其他類似藥物或對依達拉奉、血必凈代謝及藥理作用可能產生影響的藥物。符合以上標準者共計60例，其中男38例，女22例，隨機分為治療組和對照組各30例。治療組和對照組分別有17例和16例行開顱手術，手術率分別為54.3%和53.7%。2組在年齡、性別、傷情及手術率等方面無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均給予消炎、止血、脫水、預防消化道出血、預防繼發性癲癇、維持內環境穩定及對癥支持等治療。急性顱內血腫需急診手術者立即手術。治療組在常規治療基礎上給予依達拉奉30 mg(吉林省輝南長龍生化股份有限公司生產, 30 mg/支)加入生理鹽水100 mL靜滴，聯合血必凈(天津紅日藥業有限公司生產, 10 mL/支)50 mL+5%葡萄糖注射液100 mL靜滴，兩者均為1次/12 h, 共計7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清NSE的測定：所有患者在治療前及治療后1、3、7 d抽取外周靜脈血3 mL, 常規即刻送檢，若不能保證即刻送檢，則儲藏于4℃冰箱保存至第2天送檢。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清NSE值。檢測儀器采用瑞士ROCHE公司生產的Elecsys2010電化學發光免疫分析儀，試劑盒購自瑞士ROCHE公司，標本由專人檢測。

1.3.2 GCS評分：全部患者在治療后1、3、7 d分別進行GCS評分，總分共15分，分值越低，病情越重。死亡病例以最小分值計算入相應時段。

1.3.3 預后評估：傷后3個月后進行格拉斯哥預后分級(GOS), 根據GOS將治療結果分成預后良好(GOS 4～5)和預后惡劣(GOS 1～3)。

1.4 統計學分析

應用SPSS16.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，組間比較行t檢驗，同組不同時間點采用單因素方差分析進行統計，計數資料以率(%)表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組患者血清NSE值均在治療后1 d達到峰值，之后則隨著治療時間的延長而逐步降低。治療后3、7 d, 治療組血清NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。2組用藥后7 d的GCS有顯著差異(P<0.05), 見表2。傷后3個月后，治療組預后良好25例(83.3%), 預后惡劣5例(16.7%); 對照組預后良好17例(56.7%), 預后惡劣13例(43.3%)。治療組預后良好率顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 2組治療前后血清NSE水平比較 ng/mL

與對照組比較, *P<0.05。

表2 2組治療后1、3、7 d的GCS比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

急性顱腦外傷會導致神經元特異性烯醇化酶(NSE)持續釋放入血。NSE是糖酵解的關鍵酶，特異地存在于神經元和神經內分泌細胞中。生理情況下，腦脊液和外周血中含量極低。急性顱腦外傷時，神經細胞受損，血腦屏障破壞, NSE釋放進入腦脊液或腦血管并隨血液到達外周循環。傷情越重，NSE水平越高，持續時間也越長。NSE升高往往先于臨床癥狀或體征的出現，并且釋放量與神經細胞死亡量正相關，可敏感而特異性地反映神經細胞受損的程度，已成為目前早期評估顱腦損傷程度的重要生化指標[4-6]，而血清NSE的持續升高則可能與創傷后繼發性腦損害有關[7]，故對NSE血清水平的動態觀察，有利于臨床醫生對急性顱腦外傷患者預后的早期評估[8]。

臨床上防治繼發性損害是治療的重點。顱腦外傷后，腦血流改變、腦細胞水腫、血腫壓迫等，都可能導致腦組織缺血、缺氧，產生大量的自由基，引發脂質過氧化，導致神經細胞結構破壞，細胞膜的通透性增加，加重腦細胞水腫[9], 形成惡性循環。依達拉奉作為新型的自由基清除劑和高效抗氧化劑，其脂溶性高，易透過血腦屏障，腦組織分布濃度高。依達拉奉能夠通過清除自由基，抑制脂質過氧化反應，從而抑制神經細胞、血管內皮細胞、神經膠質細胞的氧化損傷，穩定細胞膜，減輕腦細胞水腫，同時抑制細胞內鈣超載，減輕鈣離子對神經細胞的毒性作用，增加血流，改善血供，對抗損傷所致的血管痙攣和血流下降。此外，依達拉奉還有多種神經保護作用，大量研究[9-11]認為水通道蛋白-4(AQP-4)與腦脊液代謝、腦內水平衡的調節有重要關系，血腦屏障完整性破壞、通透性增高與AQP-4表達的上調密切相關。依達拉奉能夠抑制AQP-4的表達，改善腦脊液代謝，減輕腦水腫。依達拉奉還能夠通過抑制Fas/FasL 信號轉導途徑，減少神經細胞的凋亡[12]。

血必凈注射液是在血府逐瘀湯基礎上，從紅花、赤芍、川芍、丹參、當歸等中提取，以“菌、毒、炎并治”的理論為指導研制而成，具有活血化淤、清熱涼血、潰散毒邪之功效。顱腦外傷后中樞神經系統可產生大量炎性因子，輕型腦損傷時適當炎性反應可以起防御保護作用，中、重型顱腦損傷中，炎性介質失控性釋放，引發“瀑布樣”級聯反應，可導致創傷后炎癥性損傷[13-14]。血必凈能降低早期炎性因子水平，拮抗炎性介質(主要為TNF-α)失控性釋放[15], 從而阻止“瀑布樣”級聯反應的發生，減輕炎性損傷引起的繼發性腦損害。腦外傷后，血腫或腦水腫、顱內高壓對局部血管的壓迫，蛛網膜下腔出血、腦挫裂傷導致周圍血管痙攣等，動脈內膜撕裂，產生附壁血栓多種因素引起繼發性腦缺血甚至腦梗死[16]。血必凈具有擴張血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制血栓形成，降低血液黏滯度，改善微循環等功效[17]。此外，血必凈還能通過調節腦損傷后腦細胞凋亡的基因表達，提高Bcl-2/Bax蛋白比值，拮抗腦細胞的凋亡[18]。

依達拉奉與血必凈兩者聯合應用于顱腦外傷后治療，兩藥的作用機制不同，作用靶點不同，對創傷后繼發性腦損害進行多靶點阻斷，理論上有良好的神經保護作用。本研究中，顱腦外傷早期應用依達拉奉聯合血必凈治療，能夠降低顱腦外傷患者的血清NSE水平，提高GCS評分，并能顯著降低傷后3個月GOS分級，提示早期兩藥聯合能夠減輕繼發性腦損害，具有神經保護作用，改善重型顱腦外傷的預后，同時也提示了兩藥的神經保護作用具有時間依賴性。

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2016-06-12

R 651.1

A

1672-2353(2016)23-125-02

10.7619/jcmp.201623043