重組人血管內皮抑制素聯合順鉑對惡性胸腔積液患者VEGF、EGFR及腫瘤標志物的影響

鄭 偉, 康靜波, 溫居一, 王 靜

(解放軍海軍總醫院 腫瘤診療中心, 北京, 100048 )

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重組人血管內皮抑制素聯合順鉑對惡性胸腔積液患者VEGF、EGFR及腫瘤標志物的影響

鄭 偉, 康靜波, 溫居一, 王 靜

(解放軍海軍總醫院 腫瘤診療中心, 北京, 100048 )

目的 觀察重組人血管內皮抑制素(恩度)聯合順鉑腔內灌注治療惡性胸腔積液的療效，并探討其對血清血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)及腫瘤標志物水平的影響。方法 92例合并惡性胸腔積液的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者隨機分為觀察組和對照組，各46例。2組均在B超定位下行胸腔穿刺充分引流后給藥，對照組給予順鉑40 mg腔內灌注, 第1、4、7天; 觀察組在此基礎上增加恩度45 mg腔內灌注。3次灌注為1個療程，最多可連續治療2個療程。1個療程結束后評估臨床療效并記錄不良反應發生率，對比治療前后胸腔積液VEGF、EGFR水平及血清腫瘤標志物水平變化，包括癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)。結果 觀察組總有效率為86.96%, 顯著高于對照組的69.57%(P<0.05); 治療后2組各指標均下降，且觀察組各指標均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01); 2組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。結論 與順鉑單藥相比，恩度聯合順鉑腔內灌注治療可有效提高惡性胸腔積液患者的臨床療效，降低積液內VEGF、EGFR及血清腫瘤標志物的水平，且不增加不良反應。

重組人血管內皮抑制素; 順鉑; 惡性胸腔積液; 血管內皮生長因子; 表皮生長因子受體; 腫瘤標志物

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤患者的常見并發癥，由于積液量通常較大，易對心肺功能造成嚴重影響，引發感染及肺不張。因此，患者一旦出現胸腔積液，往往預后較差，生存期可能不足6個月[1]。近年來研究[2-4]表明，血管內皮生長因子(VEGF)及表皮生長因子受體(EGFR)與惡性胸腔積液的形成具有密切關系。重組人血管內皮抑制素(恩度)是晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥，其單用或聯合化療可有效改善合并惡性胸腔積液的晚期惡性腫瘤患者的生存狀況，且安全性較高。本研究觀察了恩度聯合順鉑腔內灌注治療惡性胸腔積液的療效，并探討其對血清VEGF、EGFR及腫瘤標志物水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月—2013年6月收治的合并惡性胸腔積液的晚期NSCLC患者92例，納入標準: ① 經病理學檢查確診; ② 積液量為中等或以上(臥位B超檢查胸水≥3 cm, 并伴有相應臨床癥狀); ③ KPS評分≥60分; ④ 預計生存期3個月以上; ⑤ 近1月內未進行過胸腔內灌注治療; ⑥ 簽署知情同意書。排除標準: ① 存在內科化療禁忌證; ② 具有出血傾向，或接受抗凝治療; ③ 存在未控制的嚴重干擾。92例患者隨機分為觀察組和對照組各46例。觀察組男35例，女11例；年齡49～69歲，平均(60.35±2.18)歲；腺癌29例，鱗癌13例，腺鱗癌4例。對照組男36例，女10例；年齡51～72歲，平均(61.73±2.44)歲；腺癌28例，鱗癌12例，腺鱗癌6例。2組性別、年齡及組織分型等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法: 2組均在B超定位下行胸腔穿刺引流，首日引流量≤1 000 mL, 后續逐日增加引流量，直至積液基本消失。對照組給予順鉑40 mg腔內灌注, 第1、4、7天; 觀察組在此基礎上增加恩度45 mg腔內灌注，給藥時間同順鉑。3次灌注為1個療程，最多可連續治療2個療程。

1.2.2 檢測方法: 2組均于治療前、治療后1周采集血清及胸腔積液各5 mL, 采用自動生化分析儀檢測血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、神經元特異性烯醇化酶(NSE), 采用雙抗體夾心ELISA法檢測VEGF、EGFR水平。

1.3 觀察指標

1個療程結束后評估臨床療效并記錄不良反應發生率，對比治療前后胸腔積液VEGF、EGFR水平及血清腫瘤標志物水平變化。療效評價標準[5]: 根據胸腔積液變化將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。按通用不良事件術語標準4.03版(CTCAE v 4.03)[6]評價不良反應

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組CR 16例, PR 24例, SD 5例, PD 1例，總有效率86.96%。對照組CR 14例, PR 18例, SD 8例, PD 6例，總有效率69.57%。觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后各指標比較

2組治療前胸腔積液VEGF、EGFR水平及血清腫瘤標志物水平無顯著差異；治療后1周, 2組各指標均下降，且觀察組各指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后各指標比較

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, #P<0.01, ##P<0.01。

2.3 2組不良反應比較

2組Ⅲ～Ⅳ級不良反應均以白細胞減少為主，各種不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

惡性胸腔積液是晚期NSCLC患者常見的并發癥[7-8], 大量積液對患者呼吸功能及抗腫瘤治療的實施和效果造成較大影響，導致預后變差。惡性胸腔積液形成機制包括：胸膜血管及淋巴管被腫瘤阻塞，腔內液體回流受阻；腫瘤侵犯及炎癥導致血管通透性增加。此外，近年來研究發現VEGF等因子在惡性胸腔積液形成過程中也發揮重要作用。VEGF在多種腫瘤組織、血清及漿膜腔積液中存在高表達現象，且與患者預后不良存在密切關系[9-10]。國外研究[11]表明, VEGF可通過刺激新生血管生成、增加血管通透性、促進腔內液體回流等機制促進惡性胸腔積液的生成。EGFR則可通過刺激上皮細胞分化，誘導c-fos、c-myc等腫瘤蛋白表達等途徑促進VEGF分泌。

恩度在NSCLC、惡性黑色素瘤等治療中已經獲得廣泛應用，可通過下調VEGF及其受體的表達發揮抗血管生成作用[12]。研究[13]表明，恩度聯合順鉑可抑制荷瘤小鼠腹腔積液的生成，延長其生存期。涂建仁等[14]報道，恩度聯合順鉑對晚期NSCLC胸腔積液的臨床療效顯著，可改善患者生活質量。沈清等[15]得出相似的結論。一項Meta分析[16]表明，與順鉑單藥比較，恩度聯合順鉑腔內灌注治療可惡性胸腔積液患者的臨床療效和生活質量，且不增加毒副作用。本研究結果表明，恩度聯合順鉑腔內灌注治療晚期NSCLC惡性胸腔積液可獲得比順鉑單藥更好的臨床療效，且不增加不良反應，與上述報道一致。同時，本研究還觀察了CEA、SCC、NSE等血清腫瘤標志物水平的變化，結果表明觀察組治療后各指標水平均低于對照組，也證實了恩度聯合順鉑方案的優勢。此外，觀察組治療后積液中VEGF、EGFR水平顯著低于對照組，也提示恩度可能是通過降低VEGF、EGFR水平發揮抗血管生成的作用，與李燕等[1]報道一致。

綜上所述，與順鉑單藥相比，恩度聯合順鉑腔內灌注治療可有效提高晚期SCLC惡性胸腔積液患者的臨床療效，降低積液內VEGF、EGFR及血清腫瘤標志物的水平，且不增加不良反應，值得臨床推廣。

[1] 李燕, 趙君慧, 駱玉霜, 等. 胸腔內血管內皮抑制素注射液對老年惡性胸水患者胸腔積液血管內皮生長因子、表皮生長因子受體的影響[J]. 中國老年學雜志, 2014, 34(23): 6611-6613.

[2] Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J]. Curr Oncol Rep, 2013, 15(3): 207-216.

[3] Gkiozos I, Tsagouli S, Charpidou A, et al. Levels of vascular endothelial growth factor in serum and pleural fluid are independent predictors of survival in advanced non-small cell lung cancer: results of a prospective study[J]. Anticancer Res, 2015, 35(2): 1129-1137.

[4] Chen YL, Lee CT, Lu CC, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutation and Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Fusion: Detection in Malignant Pleural Effusion by RNA or PNA Analysis[J]. PLoS ONE, 2016, 11(6): e0158125.

[5] 陳潔, 茍淑萍, 欒文革. 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效及對VEGF、HIF -1α、腫瘤標志物的影響[J]. 2014, 13(21): 1778-1780.

[6] US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4. 03. 2010[R]. 2009.

[7] Kitamura K, Kubota K, Ando M, et al. Bevacizumab plus chemotherapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with malignant pleural effusion[J]. Cancer chemother Pharmacology, 2013, 71(2): 457-461.

[8] Morgensztern D, Waqar S, Subramanian J, et al. Prognostic impact of malignant pleural effusion at presentation in patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(10): 1485-1489.

[9] 朱敏, 張予輝. 血管內皮生長因子與惡性胸腔積液的研究進展[J]. 臨床內科雜志, 2015, 32(10): 663-666.

[10] Wang Y, Yao X, Ge J, et al. Can vascular endothelial growth factor and microvessel density be used as prognostic biomarkers for colorectal cancer？A systematic review and meta-analysis[J]. Scientific World Journal, 2014, 2014: 102736.

[11] Mohammed K A, Nasreen N, Hardwick J, et al. Bacterial induction of pleural mesothelial monolayer barrier dysfunction[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2001, 281(1): L119-L125.

[12] 賈長河, 王文玉, 任穎, 等. 重組人血管內皮抑制素注射液佐治晚期胃癌的療效及對血清中血管內皮生長因子、S100A4和癌胚抗原相關細胞黏附分子的影響[J]. 中國老年學雜志, 2014, 34(1): 208-209.

[13] Wei H, Qin S, Yin X, et al. Endostar inhibits ascites formation and prolongs survival in mouse models of malignant ascites[J]. Oncol Lett, 2015, 9(6): 2694-2700.

[14] 涂建仁, 黃淑娟, 王美鑑. 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床療效[J]. 實用癌癥雜志, 2014, 29(12): 1592-1594.

[15] 沈清, 顧愛琴, 武建毅, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑療非小細胞肺癌惡性胸腔積液療效觀察[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2012, 16(5): 29-31.

[16] 楊閩潔, 何煒, 王峰, 等. 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液Meta分析[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2015, 20(12): 1117-1123.

Influence of recombinant human endostatin combined with cisplatinum on VEGF, EGFR and tumor markers in patients with malignant pleural effusion

ZHENG Wei, KANG Jingbo, WEN Juyi, WANG Jing

(CenterforDiagnosisandTreatmentofTumors,NavyGeneralHospitalofPeople′sLiberationArmy,Beijing, 100048)

Objective To observe the clinical efficacy of intrapleural perfusion of recombinant human endostatin (Endostar) combined with cisplatinum in the treatment of malignant pleural effusion, and to explore its influence on the levels of serum vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor receptor (EGFR) and tumor markers. Methods A total of 92 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) complicated with malignant pleural effusion were selected and randomly divided into observation group and control group, with 46 cases for each group. Both groups received drug administration after B ultrasound-oriented thoracocentesis full drainage. Control group was added with intrapleural effusion of cisplatinum 40 mg on 1st, 4st, 7stdays, and observation group was added with intrapleural effusion of Endostar 45 mg, 3 times as one course of treatment, for totally 2 courses. After 1-course of treatment, clinical efficacy was evaluated, rates of adverse reactions were recorded, and changes of levels of VEGF, EGFR and tumor markers in pleural effusion before and after treatment were compared between two groups, including carcinoembryonic antigen (CEA), squamous cell carcinoma antigen (SCC) and neuron-specific enolase (NSE). Results The total response rate was 86.96% in observation group, evidently higher than the 69.57% in control group (P<0.05). All indexes decreased after treatment in both groups, which decreased more significantly in observation group than those in control group (P<0.05 orP<0.01). However,

recombinant human endostatin; cisplatinum; malignant pleural effusion; vascular endothelial growth factor; epidermal growth factor receptor; tumor marker

2016-10-20

中國高校醫學期刊臨床專項資金(11525930)

康靜波, E-mail: Kjbnet@163.com

R 561

A

1672-2353(2016)23-032-04

10.7619/jcmp.201623010

there was no significant difference between two groups in the rates of adverse reactions (P>0.05). Conclusion Compared with single cisplatinum, intrapleural perfusion of Endostar combined with cisplatinum can effectively increase the clinical efficacy and reduce the levels of pleural effusion VEGF,EGFR and serum tumor markers without increasing the adverse reactions in patients with malignant pleural effusion.