培美曲賽單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的療效和安全性分析

江聯萍, 李安琪, 吳海霞, 成少華, 譚 越

(復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院 腫瘤內科, 上海, 200240)

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培美曲賽單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的療效和安全性分析

江聯萍, 李安琪, 吳海霞, 成少華, 譚 越

(復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院 腫瘤內科, 上海, 200240)

目的 觀察培美曲賽單藥治療老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效和安全性。 方法 選取40例局部晚期或轉移性NSCLC老年患者為研究對象，給予培美曲賽單藥二線或三線化療，評價客觀療效。觀察患者生存時間、無疾病進展生存時間和不良反應發生情況。結果 37例患者可評價客觀療效，有效率為18.92%(7/37)，疾病控制率83.78%(31/37)。至隨訪結束，患者中位生存期10.6個月，中位無疾病進展生存時間4.9個月。常見不良反應包括乏力、貧血和肝功能異常，Ⅲ度不良反應包括貧血2例和乏力4例。結論 培美曲賽單藥治療晚期NSCLC老年患者，疾病控制率較好，患者耐受性好。

培美曲賽; 晚期非小細胞肺癌; 老年患者; 客觀療效; 不良反應

肺癌是世界上發病率、死亡率最高的惡性腫瘤。根據病理類型肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC), NSCLC約占80%, 且局部晚期病例約占確診病例的40%[1-2]。據統計，約65% NSCLC患者為老年患者，因生理機能衰退并伴有多種基礎疾病，臨床化療時常常會降低劑量，可能導致治療強度不夠。多西他賽是治療晚期NSCLC的標準二線化療藥物，臨床療效佳，但不良反應較大。已有研究[3]證明，培美曲賽二線治療晚期NSCLC不良反應低，且客觀療效與多西他賽無明顯差異。本研究使用培美曲賽單藥二線或三線治療老年晚期NSCLC患者，觀察其客觀療效和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2014年6月復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院收治的局部晚期或轉移性NSCLC老年患者40例為研究對象，均經細胞和組織學證明為NSCLC, 且至少有1處可測量病灶。排除標準: ① 存在未控制的中樞神經系統轉移; ② 合并嚴重的心肺基礎疾病; ③ 肝、腎、骨髓功能異常。入組前患者均接受過1～2次含鉑類方案的化療，且呈疾病進展。男18例，女22例；年齡65～83歲，平均(68.9±3.7)歲；體力狀況(PS)評分0～2分；臨床分期: ⅢA患者1例⑧, Ⅳ期患者39例。

1.2 方法

患者首次用藥前2周口服葉酸并持續至化療結束后3周，化療前5 d肌肉注射維生素B12。每21天給予患者培美曲賽單藥500 mg/m2, 加入至0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，持續接受化療直至不可耐受或任何原因導致的中斷治療。化療期間患者定期血常規、肝腎功能檢查，每2周期后均采用影像學方法進行評估客觀療效，并記錄化療期間不良反應性質和程度。治療后每3個月隨訪一次直至隨訪結束或死亡。

1.3 觀察指標

按照實體瘤療效評價標準(RECIST)[4]評價客觀療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。總有效率=(CR+PR)/例數×100%, 疾病控制率=(CR+PR+SD)/例數×100%。記錄患者生存時間和無疾病進展生存時間，其中無疾病進展生存時間定義為從治療第1 天至病灶出現進展的時間。依據NCI常見化療藥物毒性分級標準(CTC 3.0)評價藥物不良反應。

2 結 果

2.1 客觀療效評價

40例患者中37例可評價療效，其中完全緩解0例(0.00%), 部分緩解7例(18.92%), 疾病穩定24例(64.86%), 疾病進展6例(16.22%), 總有效率為18.92%(7/37), 疾病控制率為83.78%(31/37)。 至隨訪結束，患者總生存期0.7～25.0個月，中位生存期10.6個月，中位無疾病進展生存時間4.9個月。見圖1。

圖1 患者總生存曲線

2.2 不良反應

患者均完成所有周期的培美曲賽二線化療方案。主要不良反應為貧血、乏力和肝功能異常等。其中Ⅲ度不良反應包括貧2例和乏力4例，見表1。上述患者給予人重組粒細胞集落刺激因子、保肝等對癥處理后均恢復正常。

表1 不良反應發生情況

3 討 論

老年肺癌患者人群因器官儲備功能和藥物代謝功能都較差，通常伴有其他疾病，加大了化療的風險[5]。如何使老年患者在治療中延長生存時間、獲得較好的生活質量是臨床工作者關注的重點。研究[6-7]報道，在晚期 NSCLC中, ≥65歲患者約占 50% 以上, ≥70 歲占30%～40%。約2/3肺癌老年患者死于化療合并癥和臟器衰竭，對化療藥物的耐受性極差[8]。老年患者在二、三線化療中通常已無法耐受二藥聯合化療，因此希望選擇效果好、不良反應作相對較輕的單藥治療方案進化療。

培美曲賽是一種多靶點葉酸拮抗劑，具廣譜抗腫瘤活性，可通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶活性而破壞細胞內葉酸依賴性生長過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長。Hanna等[9]等發表了著名的JMEI研究，奠定了培美曲賽在治療進展期NSCLC的地位。該項Ⅲ期隨機臨床試驗將571例接受過含鉑類方案治療的晚期非小細胞肺癌患者隨機分為培美曲塞(500 mg/m2, 第1天, 每3周1次)和多西他賽(75 mg/m2, 第1天, 每3周1次)，結果顯示2組中位生存期近似，但多西他賽組血液系統不良反應和脫發更嚴重。Weiss等[10]進一步針對JMEI研究的老年亞組進行回顧性分析，發現培美曲塞組的中位生存期為9.5個月，疾病進展時間為4.6個月，多西他賽組中位生存期7.2個月，疾病進展時間為2.9個月，培美曲賽組的生存獲益相對更長，但差異無統計學意義。培美曲塞組老年患者中性粒細胞缺乏性發熱發生率為2.5%, 而多西他賽組則達19%(P=0.025), 且多西他賽組還報告了1例不良反應相關性死亡。Pujol等[11]也指出JMEI研究中的無3或4級不良反應患者的生存時間，培美曲賽組是多西他賽組的3倍，差異有統計學意義，顯示出培美曲賽安全性上的優勢。Scagliotti等[12]針對JMEI研究中的非鱗癌亞組進行分析，培美曲塞組的中位生存期9.3個月，較多西他賽組延長1.3個月，死亡風險降低了22%, 差異有統計學意義，提示培美曲賽在非鱗癌組織學類型上的優勢。本研究中，培美曲賽的治療有效率為18.92%, 疾病控制率為83.78%, 與多西他賽相似[13]。但培美曲賽的不良反應，尤其在血液毒性方面更輕，患者耐受性更好。Kulkarni等[14]集成分析了3個Ⅲ期臨床試驗中的271例老年患者(≥65歲)，顯示培美曲賽對老年患者的療效與年輕患者近似，且不良反應小。本研究中，培美曲賽單藥二線治療老年患者的療效、不良反應與國內外研究[15-16]結果基本一致。培美曲賽中位生存期10.6個月, MPFS為4.9月，與Brahmer等[17]和Fiala等[18]研究結果相似。不良反應以乏力和貧血為主，但多為Ⅰ和Ⅱ度，進一步提示培美曲賽不良反應較輕。

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The clinical efficacy and safety of pemetrexed as monotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer

JIANG Lianping, LI Anqi, WU Haixia, CHENG Shaohua, TAN Yue

(DepartmentofOncology,MinhangDivisionofShanghaiCancerHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai, 200240)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of pemetrexed as monotherapy fo elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods A total of 40 patients with advanced local or metastatic NSCLC were included in this study and received pemetrexed monotherapy as second or third line treatment. The response rate of treatment was evaluated, and the survival time, progression-free survival time and adverse reactions were observed. Results Of 40 cases, 37 cases were available for efficacy evaluation. The overall response rate was 18.92%(7/37) and disease control rate was 83.78%(31/37). The median suvival of all patients was 10.6 months and median progression-free survival time was 4.9 months. The main adverse effects included fatigue, anemia and liver dysfunction. There were 6 cases with 3 grade adverse effects, inclduing 4 cases with fatigue and 2 cases with anemia. Conclusion Findings suggest pemetrexed as monotherapy is potentially well-tolerated and beneficial for elderly patients with advanced NSCLC.

pemetrexed; advanced non-small cell lung cancer; elderly patients; objective response; adverse effects

2016-09-18

中國高校醫學期刊臨床專項資金(11525990)

R 734.2

A

1672-2353(2016)23-023-03

10.7619/jcmp.201623007