他汀類藥物在老年重癥監護室膿毒癥患者中的應用價值及作用機制

陳后旺 賈冬冬 姚志軍 王潤娣 吳華初 張媛媛

(廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院，廣東 深圳 518104)

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他汀類藥物在老年重癥監護室膿毒癥患者中的應用價值及作用機制

陳后旺 賈冬冬 姚志軍 王潤娣 吳華初 張媛媛

(廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院，廣東 深圳 518104)

目的 觀察他汀類藥物在老年重癥監護室(ICU)膿毒癥患者中的應用價值及作用機制。方法 回顧性分析98例老年ICU膿毒癥患者治療和隨訪資料，并按照是否服用他汀類藥物分為服用組(56例)和未服用組(42例)。對比ICU滯留時間、機械通氣天數、連續腎臟替代治療(CRRT)時間，并統計治療前、治療7 d后C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)水平變化，并統計治療28 d內存活率。結果 服用組ICU滯留時間、機械通氣天數、CRRT時間均明顯少于未服用組(P<0.05)；治療前兩組CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平均無顯著差異(P>0.05)，7 d后兩組SOD均較治療前顯著升高(P<0.05)，其他因子水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且7 d后服用組CRP、IL-6、TNF-α、SOD與未服用組間均存在顯著差異(P<0.05)；服用組28 d存活率為85.71%，遠高于未服用組(66.67%，P<0.05)。結論 他汀類藥物在老年ICU膿毒癥患者中應用可顯著縮短治療時間、提高28 d存活率，與減輕炎癥反應、提升氧自由基清除能力有關。

他汀類藥物；膿毒癥；炎癥反應；氧自由基

膿毒癥多發生于創傷、燒傷、感染、休克或大手術后，最終可誘導發生多器官衰竭，嚴重者危及生命〔1〕。研究報道〔2〕，膿毒癥致死率較高，尤其是對于身體功能衰退、免疫功能相對低下的老年人群，是老年重癥監護室(ICU)患者中第一順位死亡原因，而積極研究挖掘更為高效的治療方案不僅能減輕器官損害，對降低死亡率、改善預后成效也具有重大意義。近年研究發現〔3〕，阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物在老年ICU膿毒癥患者中應用可以降低病死率，但關于此類藥物作用機制鮮有報道。本研究探討阿托伐他汀在老年ICU膿毒癥患者中的應用價值及機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院老年ICU科2011年7月至2014年3月收治98例膿毒癥患者的臨床及隨訪資料，均經《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南》確診〔4〕。納入標準：①符合上述診斷標準，且年齡60～80歲；②臨床及隨訪資料記錄完整。排除標準：①存在糖尿病、臟器功能不全者；②近期發生感染，或存在自身免疫性疾病者；③存在溝通或精神障礙者；④存在惡性腫瘤者；⑤存在他汀類藥物禁忌證者。根據是否服用他汀類藥物分為服用組與未服用組，服用組56例，男34例，女22例，年齡60～78〔平均(72.1±5.3)〕歲，原發?。簞搨?例、燒傷11例、感染26例、其他11例；未服用組42例，男22例，女20例，年齡62～79〔平均(73.0±4.8)〕歲，原發?。簞搨?例、燒傷5例、感染19例，其他12例。

1.2 治療方法 所有對象均參照《2012 國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南》〔4〕給予常規綜合支持治療：①基礎療法：密切監測生命體征變化的同時給予呼吸療法、抗感染、補液、穩定酸堿平衡等基礎治療；②原發病治療：明確膿毒癥發生原因，對創傷、燒傷、感染等原發病給予對癥治療；③支持治療：進行體液或引流液細菌培養并給予抗感染治療，必要時選擇適當方式給予營養支持。服用組另接受有阿托伐他汀口服治療：阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字號H20051408)劑量20 mg/d，每天1次，睡前溫開水送服。

1.3 觀察指標 ①ICU滯留時間、機械通氣天數、連續腎臟替代治療(CRRT)時間。②觀察治療前、治療7 d后C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)水平變化，均空腹抽取外周靜脈血5 ml，利用全自動生化分析儀和對應試劑盒完成檢測，所用方法分別為速率散射免疫比濁法、免疫放射比濁法、雙抗體夾心法、電化學發光法進行定量檢測。③治療28 d內存活率。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 ICU滯留時間、機械通氣天數、CRRT時間比較 服用組ICU滯留時間、機械通氣天數、CRRT時間均明顯少于未服用組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組ICU滯留時間、機械通氣天數、CRRT時間比較

2.2 治療前、治療7 d后CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平變化 服用組與未服用組治療前CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平均無顯著差異(P>0.05)，治療7 d后兩組CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前有大幅度降低(P<0.05)，SOD水平均較治療前顯著升高(P<0.05)，且服用組與未服用組比較亦有顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療前、治療7 d后CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平變化

與本組治療前比較：1)P<0.05

2.3 治療28 d內存活率 服用組28 d存活率85.71%(48/56)明顯高于未服用組〔66.67%(28/42)，χ2=3.967，P=0.046〕。

3 討 論

膿毒癥主要由免疫原性物質及各種微生物誘導機體產生免疫應答性反應，以致出現一系列全身炎性反應綜合癥狀。現代醫學關于膿毒癥的發病機制闡述尚未完全清楚，僅有國內外資料證實炎癥反應、氧化應激損傷、免疫紊亂、內毒素移位等均是膿毒癥重要的危險因素〔5～7〕。機體促炎癥因子和抗炎癥因子失衡是膿毒癥發生和發展的推力，在膿毒癥患者對損傷和感染產生原發性反應的同時對抗炎細胞因子也會產生刺激性作用〔8〕。機體肝臟受到急性刺激大量合成并分泌CRP，另一方面機體膿毒癥誘導機體多臟器損傷刺激IL-6與TNF-α的合成和分泌，導致血清CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高〔9～11〕。另有Kruger等〔12〕研究指出，膿毒癥患者血漿SOD作為機體的保護機制其合成和分泌水平明顯不足，使得患者清除氧自由基的能力下降，從而加重氧化應激損傷。由此可知，采用合理方案減輕膿毒癥患者炎癥反應與提升氧自由基清除能力對穩定病情、改善預后至關重要。

阿托伐他汀是臨床常用的他汀類藥物，常用于高脂血癥、冠心病、高膽固醇血癥患者治療，能夠有效調節血脂水平。近年研究發現〔13，14〕，阿托伐他汀能夠在多個水平上抗炎癥介質，其一是通過與脂多糖(LPS)相關受體結合抑制其對炎癥因子如CRP、IL-6、TNF-α等的刺激作用，其二是抑制Toll樣受體的表達，還可在信號轉導途徑上通過膜G蛋白發揮關鍵作用，可知阿托伐他汀能夠從多方面抑制膿毒癥患者血清CRP、IL-6、TNF-α因子表達，減輕炎癥反應。此外，他汀類藥物能夠通過增強內皮溶解纖維蛋白和抗凝作用促進SOD的合成與分泌〔15〕。既往大量研究證實〔16～18〕，阿托伐他汀對膿毒癥患者血管內皮細胞功能的改善作用不僅在于減輕炎癥反應，還可提高改善血清SOD水平，提升機體清除氧自由基的能力，進而達到減輕臟器損傷的目的?？芍⑼蟹ニ≡跍p輕炎癥反應、減輕氧化應激損傷方面均具有重要作用，故而該藥物能夠有效阻斷病情發展，進而改善預后。

本研究結果顯示在老年ICU膿毒癥患者常規綜合治療基礎上口服他汀類藥物能夠提高存活率，改善預后成效，很可能與減輕炎癥反應、提高氧自由基清除能力有關。

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〔2015-03-17修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

深圳市寶安區科技創新局項目(深寶科2015195號)

陳后旺(1984-)，男，主治醫師，主要從事重癥醫學研究。

R49

A

1005-9202(2016)22-5685-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.088