麝香烏龍丸對類風濕關節炎患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達的影響

畢東敏 ，張端鳳，魏劍芬，張萬壯，李秀芝，劉海濤，苗柳，袁強，王志文

(1.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學，河北 唐山 063000)

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麝香烏龍丸對類風濕關節炎患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達的影響

畢東敏1，張端鳳1，魏劍芬1，張萬壯1，李秀芝1，劉海濤1，苗柳2，袁強1，王志文1

(1.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學，河北 唐山 063000)

目的：觀察麝香烏龍丸對類風濕關節炎患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達水平的影響。方法：將90例活動期類風濕關節炎患者隨機分為治療組和對照組，治療組45例給予口服麝香烏龍丸治療，對照組45例給予口服白芍總苷膠囊治療。治療2個月后觀察兩組患者血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平變化。結果：兩組患者治療前后血清MIF、ICAM-1、VCAM-1水平的比較具有統計學意義(P<0.05)，治療后治療組較對照組在血清MIF、ICAM-1、VCAM-1方面明顯降低，有顯著性差異(P<0.05)。結論：麝香烏龍丸能降低活動期類風濕關節炎血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1的水平，闡明了該藥治療類風濕性關節炎的可能作用機制，為臨床用藥提供實驗依據。

麝香烏龍丸；類風濕關節炎；活動期；細胞因子

類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以關節滑膜慢性炎癥、關節的進行性破壞為特征,以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病。近年來,在分子生物學、免疫學、遺傳學等方面對RA的研究不斷深入,發現了可能與發病機制相關的的多種因素。其中，巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子(VCAM-1)與RA發病密切相關[1]。西醫治療RA的原則是抗炎止痛藥緩癥狀，長期應用不良反應多，探討中醫藥治療RA的機制，發掘有效且毒副作用小的中藥制劑，成為國內RA治療的一個研究熱點[2]。臨床證實麝香烏龍丸有良好的抗炎止痛作用[3]。我們通過探討該藥對患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1的影響，進一步明確可能的作用靶點及機制，從而為臨床有效運用麝香烏龍丸治療RA提供新的理論依據，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年5月于華北理工大學附屬醫院就診的類風濕性關節炎急性期患者90例，采用隨機數字表法隨機分為治療組45例，對照組45例。其中治療組男19例，女26例；平均年齡(43.19±9.17)歲;平均病程(18.51±4.16)天。對照組男18例，女27例；平均年齡(45.07±8.91)歲;平均病程(17.68±4.19)天。兩組患者在年齡、性別、病程方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1)西醫診斷標準參照美國風濕病協會 (FDF) 于 1987年修訂的類風濕關節炎的診斷標準[4]；選擇類風濕性關節炎急性期。2)中醫診斷標準采用2002年《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]制訂的類風濕關節炎肝腎虧虛、痰瘀阻滯證候辨證標準。

1.3 納入標準

1)符合西醫診斷標準，選擇風濕性關節炎急性期；2)符合中醫診斷標準，選擇肝腎虧虛、痰瘀阻滯證；3)年齡18～75歲；4)簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)合并心、肝、腎嚴重功能不全者；2)孕婦及哺乳期婦女；3)腫瘤、精神疾病患者，系統性紅斑狼瘡、嚴重的骨關節炎等重疊其他風濕性疾病者；4)不配合治療，未簽署知情同意者。

2 治療方法

2.1 治療組

口服麝香烏龍丸(華北理工大學附屬醫院研制，批準文號：冀藥制字Z20051581，規格：每粒100 mg，每瓶300粒)，每次30粒，口服，每日2次。由人工麝香、制川烏、生地龍、生全蝎、生黑豆組成?？诜?個月。

2.2 對照組

白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，批準文號：國藥準字20055058，0.3 g×36粒)，2粒，口服，每日3次?？诜?個月。

2.3 觀察指標

2.3.1 檢測兩組患者治療前后血清MIF、ICAM-1、VCAM-1水平

以酶聯免疫吸附雙抗夾心法(ELISA) 檢測MIF、ICAM-1、VCAM-1水平。

2.3.2 ACR標準

參照ARA推薦的ACR標準[6]。1)關節壓痛數目、關節腫脹數目、關節疼痛程度(10 cm目視模擬標尺法)；2)患者對疾病活動性的綜合評價、醫生對疾病活動性的綜合評價(10 cm目視模擬標尺法)；3)采用美國健康評定調查提問HAQ評價患者生活能力。

2.3.3 不良反應

檢測治療后的不良反應(肝腎功能血糖、血常規、尿常規、大便常規情況、腹瀉、腹痛)。

2.4 療效判斷標準

采用ACR標準判定疾?。?)關節壓痛數；2)關節腫脹數；3)患者對疼痛的評價；4)患者對疾病活動性的綜合評價；5)醫生對疾病活動性的綜合評價；6)患者對生活能力的自我評價；7)血沉。各項指標百分比率：(治療前值-治療后值)/治療前值×100%。

ACR20標準：1)2)改善大于等于20%；4)5)6)7)中至少3項大于等于20%。

ACR50標準：1)2)改善大于等于50%；4)5)6)7)中至少3項大于等于50%。

ACR70標準：1)2)改善大于等于70%；4)5)6)7)中至少3項大于等于70%。

2.5 統計學處理

采用Excel進行數據錄入，采用SPSS 18.0進行數據整理和分析。本研究的計數資料采用卡方檢驗，等級資料用秩和檢驗，計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較用t檢驗。P<0.05為具有統計學差異。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平比較 結果見表1。

表1 兩組患者治療前后血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平的比較

注：與本組治療前比較，★P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05。

3.2 兩組患者治療效果比較

治療組總有效率91.11%，對照組總有效率為71.11%，兩組總有效率比較具有顯著性差異(P<0.05)。結果見表2。

表2 兩組患者治療效果比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

3.3 兩組患者不良反應情況比較

治療組與對照組在肝功能損傷、腎功能異常、血常規異常、腹瀉、腹痛的發生率分別為：2.22%、6.67%，2.226%、6.67%，0.00%、4.44%，4.44%、13.33%，2.22%、8.89%，兩組比較具有顯著性差異(P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者不良反應情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

4 討論

類風濕關節炎以關節腫脹、晨僵、疼痛、畸形和功能障礙為主要臨床表現的自身免疫性疾病，反復發作，纏綿難愈[7-10]。RA的基本病理變化為滑膜炎和血管翳形成，多種細胞因子、抗原抗體及黏附分子等參與?；ぱ追磸桶l作可導致骨質、關節軟骨和關節囊的破壞,最終可致關節變形及活動明顯受限。西藥治療以非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑為主，但是藥物的副作用大，有的患者無法耐受，或者出現嚴重的不良反應[11]。本研究應用麝香烏龍丸治療類風濕關節炎取得了較好的效果,在不良反應發生率方面均低于白芍總苷膠囊對照組(P<0.05)，可以明顯改善血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平。MIF是一種重要的調節細胞生長、分化的前炎癥細胞因子，能起到調節炎癥程度的作用，作為TNF-α和IL-1β的上游細胞因子，其調控作用在RA發病機制中發揮重要作用。ICAM-1和VCAM-1屬免疫球蛋白超家族,ICAM-1可介導滑膜細胞與細胞以及滑膜細胞與細胞外基質之間的黏附，導致滑膜細胞的移行增生，引起一系列病理改變；正常情況下VCMA-1呈現低表達,當機體受到炎性因子刺激時,其表達增強,并能促進免疫細胞浸潤,使單核細胞和淋巴細胞緊密地砧附于內皮,并促進單核細胞分化成為巨噬細胞。 麝香烏龍丸是在許叔微《普濟本事方》中的“麝香圓”的基礎上經過現代工藝治復制和多年臨床研究應用制成?！镀諠臼路健分刑岬健胺彩菤v節及不測疼痛,一二服便差?！庇慎晗?、川烏、地龍、全蝎、黑豆組成?，F代研究顯示麝香烏龍丸具有明顯的止痛及抗炎作用[12]，對關節滑膜及關節軟骨組織的形態有明顯改善作用[13]。麝香辛溫，氣極香，走竄之性甚烈，具有良好的活血止痛之效。川烏辛溫，入心、肝腎經，具有祛風除濕，溫經止痛。地龍性寒味咸，具有清熱平肝，止喘，通絡之功。地龍止咳喘，可以有效的減少甲氨喋呤咳嗽副作用的發生[14]。全蝎，性平、味辛，具有熄風止風、通絡止痛的效果。黑豆具有補腎祛濕的作用。全方共奏溫補肝腎、祛濕活血通絡之功[15]。

綜上所述，我們通過探討該藥對患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1的影響，進一步明確可能的作用靶點及機制，從而為臨床有效運用麝香烏龍丸治療RA提供新的理論依據，而且安全可靠，值得進一步推廣，但是仍需要多中心、大樣本研究。

[1] 王鵬飛，畢東敏，張愛國，等.麝香烏龍丸對佐劑性關節炎大鼠滑膜組織形態及MIF ICAM-1表達的影響[J].四川中醫，2012,30(6):48-50.

[2] 池里群，周彬，高文遠，等.治療類風濕性關節炎常用藥物的研究進展[J].中國中藥雜志，2014,39(15):2851-2858.

[3] 李怡良，董玉山，徐丁潔，等.麝香烏龍丸對佐劑性關節炎大鼠軟骨病變及IL-1β、IL-1Rα、PGE2表達的影響[J].中國中醫急癥，2013,22(6):922-924.

[4] Smplen JS,Steiner.Therapeuutic strategies for rheumatoid arthritis[J].Nture Review Drug Discovery,2003,2(6):473-488.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002:115-119.

[6] 張騰文，付新利，李公明.除濕化瘀湯聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床觀察[J].成都中醫藥大學學報，2015,38(3):77-80.

[7] 于瑩,張功,黃海量,等.針藥并用治療類風濕性關節炎臨床選穴用藥規律分析[J].江蘇中醫藥，2016,48(1):73-75.

[8] 朱潔宜,吳鑫宇,周海純,等.中醫藥治療類風濕關節炎的研究進展[J].中醫藥信息,2015,32(1):115-117.

[9] 代巧妹，李冀，旺健偉.中藥單體對實驗性類風濕關節炎治療作用進展[J].中醫藥學報，2013,41(2):106-108.

[10] 于天一,程偉.淺論傳統中醫學在現代臨床治療體系中的作用及其影響——以痹證(類風濕關節炎)治療手段為例[J].中醫藥學報，2015,43(5):4-7.

[11] 孫素平，周青華.類風濕關節炎生存質量評價研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報，2011,13(3):24-26.

[12] 王志文，張愛國，袁強，等.麝香烏龍丸抗炎及鎮痛藥理研究[J].時珍國醫國藥，2007,18(3):584-586.

[13] 王志文，谷寧飛，趙鑫，等.麝香烏龍丸對兔骨關節炎滑膜病理形態及uPA、uPAR表達的影響[J].中成藥，2009,31(11):1750-1752.

[14] 張智敏，謝剛.郭志雄運用蟲類藥治療癌性疼痛經驗[J].四川中醫，2010,28(11):3-4.

[15] 江云東，林勇，鄧顯之.蟲類藥物在臨床中的應用[J].華西醫學，2010,29(2):391-395.

Effect of Shexiang Wulong Pill on Serum Expression of MIF,ICAM-1 and VCAM-1 of Rheumatoid Arthritis Patients

BI Dong-min1，ZHANG Duan-feng1，WEI Jian-fen1，ZHANG Wan-zhuang1，LI Xiu-zhi1，LIU Hai-tao1，MIAO Liu2，YUAN Qiang1， WANG Zhi-wen1

(1.TheAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China; 2.NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective: To observe the effect of Shexiang Wulong pill on the expression level of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 of patients with rheumatoid arthritis. Methods: 90 cases of patients with active rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group.The treatment group (45 cases) was treated with Shexiang Wulong pill orally,and the control group (45 cases) was treated with total glucosides of paeony capsules orally. The changes of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 were observed after two months of treatment in two groups. Results: In two groups before and after treatment the difference of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 was statistically significant (P<0.05). After treatment in the treatment group the serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 more obviously decreased compared with that in the control group,with a significant difference (P<0.05). Conclusion: Shexiang Wulong pill can decrease the level of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 of active rheumatoid arthritis, which clarifies the possible mechanism of drugs in the treatment of rheumatoid arthritis and provides an experimental basis for clinical application of medicine.

Shexiang Wulong pill; Rheumatoid arthritis; Activity; Cell factors

2016年度河北省中醫藥管理局科研計劃課題(No.2016035)

畢東敏(1966-)，女，副主任醫師，主要研究方向：缺血性腦卒中的康復研究。

2016-03-05

R285.6

A

1002-2406(2016)06-0056-03

修回日期：2016-04-01