促進轉移的腫瘤相關免疫細胞與靶向治療策略

羅　琴(綜述)　邵衛清　楊璐宇　余光陽　欽倫秀,△(審校)

(1復旦大學生物醫學研究院　上海　200032;2復旦大學附屬華山醫院普外科　上海　200040;3復旦大學腫瘤轉移研究所　上海　200040)

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促進轉移的腫瘤相關免疫細胞與靶向治療策略

羅琴1(綜述)邵衛清2,3楊璐宇2,3余光陽1欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復旦大學生物醫學研究院上海200032;2復旦大學附屬華山醫院普外科上海200040;3復旦大學腫瘤轉移研究所上海200040)

【摘要】腫瘤轉移受腫瘤細胞自身改變的累積和腫瘤微環境所共同驅動。腫瘤微環境中的免疫相關細胞,尤其是腫瘤相關巨噬細胞 (tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制細胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、調節性T細胞 (regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促腫瘤轉移中舉足輕重。腫瘤轉移經歷免疫逃逸、預轉移“壁龕”形成、突破血管內皮至血循環,最終轉移至靶器官形成轉移灶，每一個步驟都離不開腫瘤細胞與多種免疫細胞相互作用。本文就免疫相關細胞促進腫瘤轉移的分子機制作一綜述,并探討靶向腫瘤轉移相關免疫細胞的研究策略。

【關鍵詞】腫瘤轉移;免疫細胞;靶向轉移相關免疫細胞

過去數十年,我們認為在腫瘤發生發展過程中免疫系統時刻監視腫瘤并抑制其惡性進展。然而,細胞毒性T細胞 (cytotoxic T lymphocyte,CTL)和自然殺傷細胞 (natural killer,NK)作為腫瘤免疫中重要的效應細胞,在巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞輔助下,雖然確實發揮免疫監視、免疫抑制和殺傷作用,但事實上,微環境中腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用并非如此簡單。在腫瘤發生過程中,炎性細胞一方面可產生活性氧 (reactive oxygen species,ROS)和活性氮中間產物 (reactive nitrogen intermediates,RNI),促進鄰近上皮細胞發生基因突變; 另一方面,則通過分泌的細胞因子介導上皮細胞累積ROS和RNI,從基因層面及表觀遺傳學水平促進腫瘤發生。而在腫瘤發展過程中,腫瘤浸潤性炎性細胞,包括調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)、巨噬細胞、樹突狀細胞、骨髓源性抑制細胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)等,可分泌多種細胞因子作用于癌前病變細胞,活化其NF-κB、STAT3等關鍵信號通路,促進惡性細胞的生存、增殖、血管新生以及浸潤轉移。同時,惡變的實質細胞也分泌細胞因子招募各種免疫炎性細胞,進一步形成正向循環,促進腫瘤惡性演變[1-2]。

腫瘤惡性轉移是導致腫瘤低治愈率、高致死率的直接原因。明確腫瘤轉移過程的分子機制,將為攻克癌癥提供堅實的理論依據和指導策略。研究表明,腫瘤細胞轉移至靶器官形成轉移灶經歷了復雜而漫長的過程。首先,腫瘤細胞通過特定機制逃避免疫監視,并分泌多種細胞因子改變靶向轉移器官微環境,為其浸潤轉移作準備。其次,腫瘤細胞通過多種途徑促進血管新生,并增加原發病灶周圍微血管通透性,促進腫瘤細胞進入血液循環系統。再次,循環的腫瘤細胞通過免疫逃逸存活于血液循環,黏附于轉移靶器官,并繼續存活、生長,最終形成轉移灶。腫瘤的惡性轉移除了與腫瘤細胞自身內在改變有關,依然離不開腫瘤細胞與微環境中間質細胞之間的相互作用。尤其是腫瘤浸潤性免疫炎性細胞及免疫抑制細胞等,對腫瘤細胞惡性轉移至關重要。

腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸 (immune escape)指腫瘤細胞通過特定分子機制逃避機體免疫系統識別和攻擊,得以在體內存活并增殖的現象。正常情況下,NK細胞能通過腫瘤缺失的組織相容性分子(major histocompatibility molecules,MHC) I類分子激活相關配體,繼而激活自身分泌免疫效應分子,如IFN-γ。因此,NK細胞和CTL細胞數目往往與腫瘤患者良好預后相關。而在腫瘤惡性進展過程中,腫瘤細胞則可以通過分泌免疫抑制分子,如TGF-β、IL-10、ROS等,抑制NK細胞和CTL細胞的募集,并改變其細胞毒性功能及膜表面受體的分布,從而抵御腫瘤的惡性進展[3]。不僅如此,腫瘤細胞也會一方面“改變自我”,另一方面“化敵為友,為我所用”。腫瘤細胞通過下調甚至缺失表達MHC、腫瘤抗原等,而“改變自我”不被免疫細胞所識別清除,從而逃避免疫監視[4]。

腫瘤細胞實現“化敵為友”主要通過轉變免疫細胞的抗腫瘤活性,以促進自身生長、轉移。較為常見的轉換包括CD4+T細胞,從輔助殺傷性T細胞 (CD8+T細胞)作用的Th1型向抑制CD8+T細胞殺傷作用的Th2型轉換,巨噬細胞從主要發揮吞噬和抗原呈遞作用的M1型向促腫瘤惡性的M2型轉變,以及中性粒細胞從N1型的吞噬作用向N2型的促癌作用轉變。據報道,腫瘤細胞可以分泌趨化因子配體22 (CC-chemokine ligand 22,CCL22)、集落刺激因1 (colony-stimulating factor,CSF1)、血管內皮生長因子A (vascular endothelial growth factor A,VEGFA)等多種細胞因子,募集腫瘤相關巨噬細胞 (tumour associated macrophages,TAMs)。而募集至腫瘤組織的TAMs通過表達B7-H4或分泌程序性死亡配體1 (programmed cell death ligand 1,PDL1)[5-6],促進CD8+T細胞凋亡,從而使腫瘤細胞免受殺傷作用[7]。與巨噬細胞募集相似,腫瘤細胞還可分泌趨化因子配體15 (CXC-chemokine ligand 15,CXCL15)和高遷移族蛋白B1 (high mobility group protein B1,HMGB1)等,馴化腫瘤相關中性粒細胞 (tumor-associated neutrophils,TANs),從而抑制NK細胞和CD8+T細胞的腫瘤清除作用[8]。

免疫抑制細胞被招募至腫瘤微環境,形成免疫抑制微環境,促進腫瘤惡性進展,已成為研究熱點。免疫抑制細胞主要包括MDSCs、Treg以及Th17細胞。研究表明,腫瘤細胞可通過分泌CXLC1、CXCL5、巨噬細胞轉移抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor,MIF)等促進MDSCs遷移至腫瘤組織[9]。MDSCs源于骨髓祖細胞和未成熟的髓細胞,是樹突狀細胞、巨噬細胞和粒細胞的前體,具有抑制免疫細胞應答的能力。目前尚無直接證據表明MDSCs能夠促進腫瘤轉移,但公認其免疫抑制功能參與腫瘤免疫逃逸。腫瘤微環境中募集而來的MDSCs一方面可以通過高表達一氧化氮合酶2 (nitric oxide synthase 2,NOS2)產生NO,抑制CD8+T細胞功能,另一方面也可通過精氨酸代謝,氧化T細胞表面識別受體 (T cell receptor,TCR),使得T細胞失活[10]。也有文獻報道MDSCs可分泌IL-6、IL-23和TGFβ等因子募集Th17細胞,Th17細胞則通過分泌IL-17分子反作用于MDSCs,促進更多MDSCs招募,從而形成正向循環[9]。不僅如此,腫瘤相關成纖維細胞 (cancer associated fibroblasts,CAFs)也可分泌粒細胞集落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)促進MDSCs的募集[11]。在免疫逃逸中,Treg也發揮著非常重要的作用。一方面,腫瘤細胞可以通過多種細胞因子(如CCL5、CCL22等)募集到原位腫瘤,協助腫瘤細胞獲得惡性表型;另一方面,Treg可促進CD8+T細胞凋亡,進而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸,同時Treg還可以通過誘導NK細胞凋亡促進腫瘤的發生發展[12]。此外,也有少量文獻報道,調節性B細胞 (regulatory B cells,Breg)和漿細胞樣樹突狀細胞可以通過調節Treg幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸,但其相關機制尚不明確[13]。

預轉移“壁龕”形成腫瘤細胞惡性增殖迫于瘤內生存壓力及其所處微環境的調節,腫瘤細胞需要找尋新的“殖民地”以滿足自身的生存需求。而在轉移至新的“殖民地”即轉移靶器官之前,腫瘤細胞已通過多種途徑改造了靶器官的微環境,形成有利于其轉移和生存的預轉移“壁龕” (pre-metastatic niche)。改造途徑為分泌細胞因子入血,經血液循環運送細胞至遠端。研究表明,原位腫瘤細胞可將一系列細胞因子分泌入血,包括VEGFA、TGF-β、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)、賴氨酰氧化酶等,到達靶器官后,誘導趨化性蛋白S100A8、S100A9和血清淀粉樣蛋白A3等表達,從而改變局部微環境。經改造的微環境可募集不成熟的髓源性細胞分泌基質金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9,MMP9)促進腫瘤細胞轉移[14-15]。此外,髓源性細胞也可通過自身表面的整合素分子與預轉移微環境中纖連蛋白結合,從而招募至預轉移微環境[16]。TAMs及Treg也參與了預轉移微環境的形成。腫瘤源性纖維蛋白凝塊可促進TAMs募集至靶器官,增強腫瘤細胞惡性表型。同時,腫瘤細胞分泌的CCL2和CCL22等因子可促進Treg遷移至預轉移微環境,形成免疫抑制微環境,有助于腫瘤細胞轉移至靶器官后存活并生長[17-18]。不僅細胞因子可介導腫瘤細胞改造遠端微環境,其代謝產物乳酸也可通過調節巨噬細胞的極化,影響預轉移“壁龕”的形成[19]。近來有研究表明,原位的胰腺癌細胞可通過外泌體包裹MIF分子作用于Kupffer細胞,使其產生TGF-β,進一步影響遠端肝組織中的肝星狀細胞分泌纖連蛋白,形成有利于胰腺癌細胞肝轉移的局部微環境[20]。可見,外泌體分泌也是腫瘤細胞調節遠端預轉移“壁龕”的一種重要的方式。

腫瘤細胞血管浸潤性轉移血管新生和侵犯血管是原位腫瘤細胞播散至遠端的重要途徑。研究表明,腫瘤組織中高表達的CSF1結合TAMs表面受體,激活下游的信號通路,一方面促進VEGFA和WNT7B等促血管生成分子的表達[21-22],另一方面抑制抗血管生成因子產生,最終促進血管新生。而新生血管的內皮細胞也可與TAMs相互作用,致使新生血管內皮細胞并非緊密連接,而是以疏松的連接方式相連,從而幫助腫瘤細胞穿透血管進入血循環[23]。

腫瘤細胞要突破血管基底膜離不開自身的高浸潤轉移能力,而這一能力的獲得與TAMs、TANs等密切相關。在乳腺癌PyMT模型中發現TAMs伴隨腫瘤細胞侵入周圍血管。在侵入過程中,腫瘤細胞分泌CSF1,通過結合巨噬細胞表面受體CSFR1活化奧爾德里奇綜合征蛋白 (Wiskott-Aldrich syndrome protein,WASP)促進巨噬細胞遷移,而遷移過來的巨噬細胞分泌表皮生長因子 (epidermal growth factor,EGF)反作用于腫瘤細胞,可進一步增強腫瘤細胞的遷移侵襲能力。除腫瘤細胞直接分泌因子募集TAMs外,CAFs也可通過分泌CXCL12募集TAMs,參與到腫瘤細胞與巨噬細胞的CSF1-EGF 正向循環[24]。甚至低氧微環境和CD4+T細胞來源的IL-4可誘導TAMs分泌組織蛋白酶B和C,重塑細胞外基質,以調節腫瘤細胞轉移[25-26]。相反,在腫瘤細胞中敲除類固醇共刺激受體1(steroid receptor co-activator 1,SRC1)則可顯著降低CSF1分泌,進而減少所募集的巨噬細胞數目[27]。因此,鑒于TAMs在腫瘤侵襲和轉移中的重要作用,針對調控巨噬細胞亞型轉變的關鍵信號通路設計的藥物將有效抑制腫瘤轉移。

在具有較高轉移能力的人前列腺癌和纖維肉瘤的研究中發現,腫瘤細胞可以通過募集TANs到原位腫瘤,并通過其分泌的MMP9來促進腫瘤轉移[28]。肝內膽管癌細胞來源的CXCL15可招募TANs,促進其肺轉移。盡管有文獻證實中性粒細胞可以促進腫瘤的轉移,但是這一現象仍存在爭議。在乳腺癌自發轉移模型中,去除中性粒細胞后,肺癌轉移增加;從腫瘤小鼠模型腫瘤組織中分離得到的中性粒細胞在體外能夠通過產生H2O2殺死腫瘤細胞,過繼回輸這些中性粒細胞可明顯抑制腫瘤肺轉移[29]。

除TAMs和TANs外,MDSCs也參與腫瘤轉移。在PyMT腫瘤模型和轉基因黑色素瘤小鼠模型中發現,腫瘤細胞可分泌CXCL5募集MDSCs,后者通過分泌MMPs蛋白促進腫瘤轉移[30]。而在4T1原位腫瘤模型中發現,腫瘤細胞還可通過MIF因子募集MDSCs[31]。由于MDSCs是一群未成熟的髓性細胞,后續很容易被誘導分化成為巨噬細胞或樹突狀細胞,因此尚缺乏有效的技術手段在體內研究MDSCs;并且在不同的臨床腫瘤組織樣本中,尚無統一的MDSCs表面標志分子,甚至同一種腫瘤中也存在多群具有不同表面標志分子的髓性細胞,發揮免疫抑制功能。所以在腫瘤轉移過程中,尚未見針對MDSCs進行干預治療的報道。

腫瘤遠端轉移灶形成腫瘤細胞脫離原位瘤到達遠端形成轉移灶,須在血液循環系統存活并能停留在轉移靶器官。這一過程離不開預轉移“壁龕”的提前準備、免疫逃逸以及TAMs和TANs等免疫細胞的幫助。血液循環系統中的腫瘤細胞可被Treg及TAMs分泌的特定因子激活AKT、NFκB等信號通路,以提供生存信號[32];也可結合纖維蛋白和血小板,形成一個保護層,逃避NK細胞的殺傷作用。同時,血小板還可為腫瘤細胞出血管轉移至靶器官提供ATP[33]。另外,TANs可形成中性粒細胞胞外誘捕網 (neutrophil extracellular traps,NETs),促進循環腫瘤細胞存活和轉移。NETs是由中性粒細胞釋放到胞外,由DNA、抗菌蛋白、組織蛋白酶C及中性粒細胞彈性蛋白酶等組成的網狀結構。NETs誘捕的腫瘤細胞可分泌CXCL8,促進中性粒細胞表達整合素αM,與腫瘤細胞表達的細胞間黏附分子1 (intercellular adhesion molecule 1,ICAM1)結合,促使腫瘤細胞黏附在轉移靶器官[34-35]。

存活下來的循環腫瘤細胞可穿透血管到達預轉移灶,并與腫瘤微環境成分進一步相互作用得以存活、生長。在PyMT模型中,發現自發轉移的肺中存在兩種不同類型的巨噬細胞,一種是與正常肺組織中定居的CD11c+巨噬細胞一樣,另一種就是募集而來的MAMs。TAMs表達CD11b、VEGFR1和CCR2,而不表達GR1、血管生成素1受體 (angiopoietin 1 receptor,TIE2)和CD11c[36]。去除CD11b+巨噬細胞后,尾靜脈注射乳腺癌細胞,肺轉移明顯減少,可見轉移相關巨噬細胞的募集對于腫瘤的轉移和轉移灶生長非常重要。而血液循環系統中的單核細胞則是TAMs的一個重要來源。研究表明,腫瘤細胞能夠通過分泌CCL2等細胞因子募集單核細胞遷移至微轉移灶,并誘導成為TAMs,進一步分泌產生VEGFA促進腫瘤出血管生成和腫瘤細胞生長[37]。然而,出血管后的腫瘤細胞如何逃逸轉移微環境中免疫抑制和殺傷作用,相關機制尚不明確。

靶向腫瘤轉移相關免疫細胞的研究策略幾乎在所有腫瘤中都能找到巨噬細胞的蹤影。這些腫瘤相關巨噬細胞通過分泌細胞因子、趨化因子和基質蛋白酶等重塑微環境,促進腫瘤的生長、侵襲和轉移[38]。相對于其他免疫細胞,TAMs參與腫瘤轉移各個階段的機制研究相對比較明確[39]。同時有研究證實TAMs會影響腫瘤治療結果[40]。研究發現多烯紫杉醇可以殺滅具有免疫抑制功能的TAMs,同時誘導抗腫瘤髓性細胞的增加[41]。所以,針對TAMs設計干預藥物治療腫瘤已成為研究熱點。

基于TAMs在腫瘤疾病過程中的重要作用和分子機制,已研發出一些相關藥物。目前的策略是:(1) 清除TAMs; (2) 對TAMs進行再馴化,剝離促癌功能,保留正常功能[42]。基于完全清除的策略,與TAMs生存密切相關的CSF-1/CSF-1R必定成為研究熱點。在美國的臨床研究注冊網站(https://clinicaltrials.gov)上已經可以找到多項關于CSF-1抑制劑與化療聯合的臨床研究。在乳腺癌小鼠模型中,運用CSF-1R抑制劑和紫杉醇聯合應用,可以顯著抑制具有免疫抑制功能的TAMs,從而提高CD8+T細胞的殺傷作用,進而顯著提高紫杉醇的治療效果[43]。人CSF-1R特異性單克隆抗體 (RG7155)已經進入I期臨床試驗,用于治療彌漫性巨細胞瘤[44-45],且已有患者從中獲益。但是在抑制CSF-1R時,除了TAMs會被清除,非TAMs也會被清除,而且抑制了CSF-1R后有可能增加PD1和CTLA-4的表達。是否可以只清除TAMs呢？研究發現在絕大多數腫瘤中TAMs的募集必須依賴CCL2。通過抑制CCL2-CCLR2通路可以明顯減少TAMs數量。通過抗體介導的CCL2抑制,可以明顯抑制單核細胞募集到原位乳腺癌和肺轉移的乳腺癌,導致腫瘤生長受抑,患者獲益[46-47]。但是這樣會導致腫瘤細胞代償性分泌CCL2,同時抑制單核細胞募集,骨髓中滯留了大量單核細胞,一旦停藥,腫瘤生長會迅速反彈[46]。清除TAMs的策略會產生許多不良反應,因此對腫瘤細胞進行再訓化已然成為一種可選的策略。通過再訓化增加巨噬細胞的抗腫瘤能力,同時降低其促腫瘤能力。研究發現,在小鼠乳腺癌模型中抑制IL10通路,可以顯著提高化療效果[48]。

巴維昔單抗 (Bavituximab)是一種具有臨床應用前景的免疫藥物,可靶向作用于磷脂酰絲氨酸。而在腫瘤患者化療后,磷脂酰絲氨酸會暴露腫瘤新生血管內皮細胞,因此使用巴維昔單抗能有效阻斷血管新生,延緩腫瘤轉移。將巴維昔單抗與化療藥物聯用,在非小細胞肺癌患者中進行Ⅱ期臨床試驗,發現兩者聯用的效果是單用化療藥物的 2 倍,且無進展生存期和總體生存趨勢提高50%[49]。針對Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌及HER2陰性的乳腺癌患者的臨床試驗也相繼提上日程[50]。在動物實驗中發現巴維昔單抗可以從多層面再激活已 “沉睡”的抗腫瘤免疫功能,包括促TAMs的M1型轉化、抑制腫瘤相關MDSCs活化招募及參與樹突狀細胞向功能性抗原提呈細胞轉化等,提示巴維昔單抗具有良好的臨床應用前景[49,51-52]。

結語除了TAMs以外,機體內還有許多細胞參與腫瘤的進程,在有效認識各種細胞相關作用的前提下,針對某一特定細胞的功能進行藥物設計是當下主流的干預思路。機體是一個整體,體內環境在不斷變化,我們認為今后腫瘤免疫治療的策略應該針對多種細胞參與的多個靶點進行干預以及調動機體免疫功能。

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The metastasis-promoting roles of tumor-infiltrating immune cells and potential therapeutic strategies

LUO Qin1,SHAO Wei-qing2,3,YANG Lu-yu2,3,YU Guang-yang1,QIN Lun-xiu1,2,3△

(1InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,Shanghai200040,China;3CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

【Abstract】Tumor metastasis is mainly responsible for cancer mortality.It is promoted by both accumulation of intrinsic alterations and interaction of cancer cells with various stromal cells in tumor microenvironment.Tumor-infiltrating immune cells including tumor-associated macrophages (TAMs),myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and regulatory T cells (Treg),have been shown to support immune suppression and the metastasis of tumor cells.The dissemination of tumor cells to distant organ sites necessitates a treacherous journey,which requires immune escape,pre-metastatic niche formation,tumor cell egress into blood circulation finally arrival at the target organ and persistent metastatic growth.Each step of tumor metastasis is fostered by the communication between tumor and immune cells.This review focuses on the interactions between tumor cells and tumor-infiltrating immune cells,and potential immune strategies.

【Key words】tumor metastasis;immune cells;targeting pro-metastatic immune cells

【中圖分類號】R 392.12; R 730

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.019

(收稿日期:2015-11-06;編輯:段佳)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn