硼替佐米為主的化療方案治療初治多發性骨髓瘤療效觀察以及對IL-6和鐵蛋白的影響

西安交通大學第二附屬醫院血液科(西安 710004) 張鵬宇 陳銀霞 曹星梅 何愛麗 劉 捷

趙萬紅 馬肖容 王劍利 楊 云 雷 博 王芳俠 張王剛

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硼替佐米為主的化療方案治療初治多發性骨髓瘤療效觀察以及對IL-6和鐵蛋白的影響

西安交通大學第二附屬醫院血液科(西安 710004) 張鵬宇 陳銀霞 曹星梅 何愛麗 劉 捷

趙萬紅 馬肖容 王劍利 楊 云 雷 博 王芳俠 張王剛

目的：評估以硼替佐米為主的化療方案對初治多發性骨髓瘤(MM)患者的療效和安全性，并分析其對MM患者血清IL-6及鐵蛋白的影響。方法：48例初治多發性骨髓瘤患者接受以硼替佐米為主的聯合化療，化療方案分別為：硼替佐米聯合地塞米松(VD方案)或硼替佐米聯合環磷酰胺及地塞米松(VCD方案)或硼替佐米聯合吡柔吡星及地塞米松(PAD方案)，每3～4 周1個療程，所有患者至少完成3個療程的治療。分別評價2個療程及3個療程后的療效，并觀察患者不良反應。同時檢測健康對照及MM患者治療前后血清IL-6和鐵蛋白水平。結果：48例患者2個療程總反應率(ORR)85.42%，CR+VGPR率64.59%; 3個療程總反應率(ORR)87.50%，CR+VGPR率77.08%；2個療程和3個療程療效比較，無統計學差異。治療中不良反應主要有胃腸道反應、血小板減少、白細胞減少、周圍神經炎等。MM患者血清IL-6 和鐵蛋白水平均顯著高于正常對照組，治療3個療程后血清IL-6和鐵蛋白水平均較治療前顯著下降。結論：硼替佐米聯合化療治療初治MM患者耐受性良好，療效顯著；血清IL-6和鐵蛋白水平對于判斷MM病情變化、評估療效及預后有一定的臨床價值。

多發性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM) 至今仍難以治愈，傳統化療完全緩解率年。目前在MM的臨床治療中，蛋白酶體抑制劑硼替佐米已取得了良好的療效，多個隨機對照臨床試驗證實，硼替佐米一線方案的引入增加了MM患者治療反應的反應速率和深度，比使用常規化療方案具有更長的存活時間。MM是腫瘤相關慢性病貧血的代表性疾病，貧血發生率高，其貧血的突出特點是鐵利用障礙[1]。鐵調素(Hepcidin，Hepc)是調節鐵代謝的關鍵激素，其上調致血清鐵下降，參與慢性病性貧血的發生，下調致組織內鐵過載，影響器官的功能。IL-6是誘導Hepc升高的主要炎性細胞因子[2]，其他炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認為是先升高IL-6，再間接影響Hepc[3]；IL-6在多發性骨髓瘤的發生發展中起重要作用。這表明，IL-6通過鐵調素的作用影響鐵蛋白(SF)水平。我院血液科自2007年起開始將硼替佐米應用于臨床，并嘗試聯合不同的化療方案治療初發的多發性骨髓瘤患者，現對其療效及安全性進行分析，同時分析以硼替佐米為主的化療方案對MM患者IL-6及鐵蛋白的影響。

對象與方法

1 研究對象 選取自2011年3月至2016年3月在我科收治的初診MM患者48例，其中男28例，女20例，年齡39～78歲，中位年齡58.5歲。臨床診斷標準參考文獻[4]，按M蛋白亞型分為IgG型29例、IgA型9例、輕鏈型7例、不分泌型3例；按Durie-Salmon(DS)分期為ⅡA期10例、ⅢA期31例、ⅢB期7例。另取14例健康志愿者外周血作為正常對照，其中男7例，女7例，中位年齡55.2歲。以上所有患者及健康志愿者均未接受補鐵治療。收集患者及健康志愿者血液標本均為早晨空腹狀態下獲得。

2 治療方案 48例MM患者分別采用3種化療方案: ①硼替佐米聯合地塞米松(VD) 方案(n=8): 每3周1個療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，療程第1～4天及8～12天靜脈滴注地塞米松10～20mg；②硼替佐米聯合環磷酰胺和地塞米松(VCD) 方案(n=18): 每3～4周1個療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2、環磷酰胺300mg/m2，靜脈滴注地塞米松10～20mg；③硼替佐米聯合吡柔吡星和地塞米松(PAD) 方案(n=22): 每3～4周1個療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，療程第1～4天及8～12天靜脈滴注地塞米松10～20mg; 療程第1～4 天，每天靜脈點滴吡柔吡星10mg/m2。上述患者均接受了3個療程以上的治療。

3 療效及不良反應評定 患者于治療前后分別行免疫球蛋白定量、肌酐、血紅蛋白、白蛋白、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶及骨髓檢查。根據歐洲血液和骨髓移植工作組(EMBT)標準結合國際骨髓瘤工作組(IMWG)的標準[5]評價療效，分為完全緩解(CR) 、非常好的部分緩解(VGPR) 、部分緩解(PR) 、輕微反應(MR) 和疾病進展(PD)。總反應率(ORR)為CR+VGPR+PR總和。不良反應分級依據世界衛生組織抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準進行判定。主要觀察血液學、胃腸道反應、神經系統反應以及皮膚反應。

4 血清IL-6和鐵蛋白的測定 收集治療前后患者及健康志愿者空腹血清，及時檢測。SF采用Beckman公司提供的化學發光法原裝配套試劑，在BeckmanDxi800全自動化學發光免疫分析儀上檢測。血清IL-6濃度采用酶聯免疫吸附法試劑盒R&D(QuantikineHSELISAKit;Minneapolis，MN)。IL-6的靈敏度為0.04pg/ml。

結 果

1 硼替佐米為主的化療方案治療MM患者2、3個療程后療效 經以硼替佐米為主的化療方案治療2個療程后總有效率85.42%，3個療程后總有效率87.50%，見表1。結果發現，MM患者經3個療程治療后CR率45.83%，高于2個療程后CR率29.17%，但兩組間比較無統計學差異(χ2=2.84，P>0.05)。同樣，治療3個療程后的VGPR、PR、MR、PD及ORR率與治療2個療程相比，兩組間均無統計學差異(P>0.05)。表明對于初治的MM患者，經以硼替佐米為主的化療方案治療2個療程和3個療程相比，總有效率及CR率相當。

表1 MM患者2、3個療程后療效比較[n(%)]

2 MM患者治療2、3個療程后的相關檢查結果 結果表明，經以硼替佐米為主的化療方案治療2、3個療程后，MM患者的單克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白輕鏈、骨髓漿細胞、血紅蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脫氫酶較治療前相比顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)；血鈣在治療前后比較無統計學差異(P>0.05)。但初治MM患者經以硼替佐米為主化療方案治療2個療程和治療3個療程后，其以上相關檢查結果無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 治療前及治療2、3個療程后相關檢查結果比較

3 不良反應 結果顯示,48例血液學不良反應中血小板減少、白細胞減少常見，分別為54.17%和50.00%，多為Ⅰ-Ⅲ級。非血液學不良反應中，腹脹/便秘最常見，占85.14%，納差/惡性也常見，占47.92%，周圍神經炎的發生率也較高，為41.67%; 但均無嚴重的Ⅳ級不良反應發生，以Ⅰ-Ⅱ級為主。其他不良反應還包括繼發肺部感染、及肝功能異常，發生率均較低，見表3。

4 MM患者與健康對照組IL-6和鐵蛋白水平比較 選取的健康對照組年齡、性別與MM患者相比無統計學差異(P>0.05)。與對照組相比，MM患者治療前的血清IL-6及鐵蛋白水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表3 血液學和非血液學不良反應[n(%)]

表4 兩組治療前IL-6及鐵蛋白水平

5 MM患者經以硼替佐米為主的化療方案治療前及2、3個療程后血清IL-6和鐵蛋白水平比較 初發的MM患者經以硼替佐米為主的化療方案治療2、3 個療程后血清IL-6 和鐵蛋白水平顯著低于治療前(P<0.05)；但治療3個療程后血清IL-6和鐵蛋白水平與治療2個療程相比，無統計學差異(P>0.05)。

表5 MM患者治療前及治療2、3個療程后血清IL-6和鐵蛋白水平

討 論

目前在MM的臨床治療中，硼替佐米一線方案的引入增加了MM患者治療反應的反應速率和深度，比使用常規化療方案如：如MP方案(馬法蘭+強的松)或VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)具有更長的存活時間[6]。本研究中，經以硼替佐米為主的化療方案治療2個療程后總有效率85.42%，3個療程后總有效率87.50%，與國外相關研究結果相似，提示硼替佐米結合化療療效更佳，在初治患者中可獲更高的ORR。此外，既往單用MP或VAD方案治療，完全緩解率不到10%[7]。本研究中2個療程后CR率達29.17%，3個療程CR率達45.83%，這是傳統化療難以達到的。Jakubowiak等[8]指出，延長治療將提高緩解率及緩解質量，而更高的緩解質量意味著更長的緩解期。由于硼替佐米價格昂貴及西部經濟欠發達，大多數患者并不能完成8個療程的硼替佐米治療，故本研究選取了完成了3個療程的初治MM患者，試圖分析2個療程和3療程以硼替佐米為主的化療方案完成后療效差異。本研究發現，雖然3個療程后CR+VGPR率(77.08%)較2個療程CR+VGPR率(64.59%)高，但統計學上比較無差異。同樣MM患者的單克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白輕鏈、骨髓漿細胞、血紅蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脫氫酶較治療前相比顯著下降，差異有統計學意義；但2個療程和治療3個療程后，其以上相關檢查結果無統計學差異。Jakubowiak等[8]研究結果顯示，初發MM患者中應用RVDD( 雷那度胺+硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松)4個個療程后，CR+VGPR率可達 95%。本研究所顯示的2個療程和3個療程的療效相當，同時CR+VGPR率低于Jakubowiak等[8]的結果，有可能與本研究納入病例少有關；但同時也表明，為獲得更高的緩解質量，應最少完成硼替佐米4個療程的治療，并在可能的情況下聯合應用雷那度胺。

本研究顯示以硼替佐米為主的化療方案治療3個療程時，血液學不良反應主要為血小板減少、白細胞減少常見，分別是54.17%和50.00%；其中有3例發生Ⅳ級血小板嚴重減少，2例發生Ⅳ級白細胞減少；給予血小板輸注、應用重組人粒細胞刺激因子治療及暫時停藥，經4～10d治療后血小板、白細胞恢復至繼續用藥水平。非血液學不良反應中，腹脹/便秘最常見，占85.14%，納差/惡性也常見，占47.92%，周圍神經炎的發生率也較高，為41.67%; 但均無嚴重的Ⅳ級不良反應發生，以Ⅰ-Ⅱ級為主；均為可逆性，經對癥治療后恢復。本研究中周圍神經炎發生率低、程度輕，考慮可能與部分患者硼替佐米采用皮下注射、及總體上硼替佐米應用療程數少相關。其他不良反應還包括繼發肺部感染、及肝功能異常，發生率均較低。本研究表明，以硼替佐米為主的化療方案適用于初治MM患者，不良反應相對較少，程度較輕，絕大多數患者耐受性好。

MM是血液系統第二常見的惡性腫瘤性疾病，相對于其他腫瘤性疾病以貧血、骨病及免疫紊亂為突出的臨床表現。約2/3患者在疾病初期出現貧血，疾病發展過程95%以上的患者都有出現貧血，貧血類型通常為正細胞正色素性貧血，紅細胞增生低下，伴有血清鐵降低，鐵蛋白升高，骨髓巨噬細胞內鐵含量增加。MM相關性貧血常認為與造血功能因瘤細胞髓內增殖而受抑有關，腎功能不全引起的；但近年Maes K研究發現MM的貧血與鐵調素呈負相關[9]，說明鐵調素參與了MM的疾病進程發展。Hepc是調節鐵代謝的關鍵激素，主要與膜鐵轉運蛋白 1(Ferroportin1,FPN1)結合，引起 FPN1 的內化、降解，失去輸出鐵的功能。當鐵調素作用于腸上皮細胞時，可以抑制腸道黏膜內鐵向體內轉運，可以防止過量鐵吸收；而作用于巨噬細胞和肝細胞則抑制細胞內鐵的外向轉運，導致鐵在細胞內沉積[10]。鐵調素上調的結果是小腸鐵吸收的障礙和單核巨噬細胞鐵釋放的障礙，鐵吸收減少、鐵輸出下降，最終導致血清鐵水平降低，血清鐵蛋白升高，進而發生血紅蛋白合成所需鐵的減少，引起貧血及因一系列需鐵的酶的活性受抑而出現生物功能障礙。在MM中對腫瘤的發生起關鍵作用的細胞因子IL-6恰好也是鐵調素的上游調控因子，IL-6是誘導Hepc升高的主要炎性細胞因子[2]，其他炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認為是先升高IL-6，再間接影響Hepc[3]；基于此，從理論上推測，MM患者中IL-6水平是和患者的貧血狀況及鐵蛋白水平密切相關的。本研究通過檢測患者血清鐵蛋白水平間接反應患者鐵調素的水平。本研究收治初診48例MM 患者住院時平均血紅蛋白為(72.32±16.68)g/L，為中度貧血；同時其IL-6和鐵蛋白水平顯著高于健康對照組，這表明MM患者的IL-6和鐵蛋白水平和疾病狀況密切相關的；以硼替佐米為主的化療方案治療2、3個療程后，治療有效后，MM患者的平均血紅蛋白明顯上升，同時血清IL-6和鐵蛋白水平顯著下降，再次反映出IL-6和鐵蛋白水平與MM疾病狀況的相關性。但硼替佐米如何影響鐵調素及鐵蛋白的機制還需進一步研究。

總之，硼替佐米聯合化療治療初治MM患者耐受性良好，療效顯著；通過測定血清IL-6和鐵蛋白水平，監測其變化對于判斷MM的病情變化，評估臨床療效和預后有一定的臨床價值；但尚需擴大樣本和深入的研究進一步去證實。

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(收稿：2016-08-19)

多發性骨髓瘤/藥物療法 硼替佐米/治療應用 白細胞介素-6/分析 鐵蛋白類/分析

R

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.029