艾地苯醌與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病效果比較

賈陽娟，韓 凝，王美蓉，賈艷麗，呂佩源，王建華，*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

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·論 著·

艾地苯醌與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病效果比較

賈陽娟1，韓 凝1，王美蓉1，賈艷麗2，呂佩源2，王建華1，2*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

目的比較艾地苯醌與鹽酸多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的臨床效果。方法將60例輕中度AD患者隨機(jī)分為2組：艾地苯醌組30例，給予艾地苯醌30 mg, 3次/d,共 8周；鹽酸多奈哌齊組30例，給予鹽酸多奈哌齊5 mg, 1次/d, 共8周。應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表及ADAS-Cog量表評定療效。結(jié)果治療前2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組MMSE量表評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表評分均較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論艾地苯醌作為治療輕中度AD的藥物，可以改善患者的認(rèn)知障礙和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相當(dāng)，且具有良好的安全性和耐受性。

阿爾茨海默病；藥物療法；治療結(jié)果

隨著我國人口的老齡化，阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)發(fā)病率逐年升高。由于AD嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能、社會(huì)活動(dòng)能力、個(gè)人生活自理能力和情感人格，給患者及家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)造成巨大的影響。多項(xiàng)研究顯示，膽堿能功能缺陷與AD的認(rèn)知功能減退和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[1-2]，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)AD與腦血管病危險(xiǎn)因素之間有密切的關(guān)系，腦血流下降及腦能量代謝障礙是導(dǎo)致AD的重要原因[3]。膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊治療AD的療效已經(jīng)得到證實(shí)[4]，而作為腦代謝及精神癥狀改善劑的艾地苯醌應(yīng)用于AD的治療效果尚不明確。本研究比較艾地苯醌和多奈哌齊應(yīng)用于輕中度AD的有效性和安全性，以期為AD的治療提供一種新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2014年12月河北省人民醫(yī)院收治的以記憶障礙為主訴的患者60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分成2組：艾地苯醌30例，男性19例，女性11例，年齡57～84，平均(70.5±8.2)歲，其中輕度[臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)=1)]17例，中度(CDR=2)13例；多奈哌齊組30例，男性18例，女性12例，年齡56～86歲，平均(72.3±6.7)歲，其中輕度(CDR=1)18例，中度(CDR=2)12例。2組受教育年限、治療前簡易精神狀態(tài)檢查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表、ADAS-Cog量表評分、癡呆病程及病情輕重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組前2周內(nèi)所有患者均未服用任何治療癡呆藥物。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版、美國國立神經(jīng)病和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)制定的癡呆及AD診斷標(biāo)準(zhǔn)中“可能或很可能AD”的標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)用MMSE、ADL篩查認(rèn)知缺陷和對日常生活能力影響，證實(shí)存在癡呆；Hachinski缺血指數(shù)分<4分；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分<17分；年齡50～80歲；頭顱CT或MRI掃描支持AD診斷；患者和家屬自愿參加本試驗(yàn)，病情允許完成測試，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT或MRI證實(shí)的正常顱壓腦積水、顱內(nèi)占位性病變及腦小血管病等；嚴(yán)重肝腎疾病、急性譫妄狀態(tài)、癲癇病史及不能進(jìn)行認(rèn)知功能評估者。入選癡呆患者均檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能及電解質(zhì)等，同時(shí)進(jìn)行血清維生素B12、葉酸以及甲狀腺功能測定，排除其他疾患所致的繼發(fā)性癡呆。應(yīng)用CDR評估癡呆嚴(yán)重程度，排除CDR=0、0.5及3的患者。

1.3 方法 艾地苯醌組服用艾地苯醌(商品名為雅伴，由日本武田工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)，天津市力生制藥廠分裝)30 mg,3次/d,共8周。多奈哌齊組服用多奈哌齊[商品名為安理申，由衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)]5 mg,1次/d,共8周。其間不合并應(yīng)用其他膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、擴(kuò)血管藥、益智中藥等。可以應(yīng)用治療合并癥的心血管藥物、降糖藥和抗血小板藥物等。治療8周末進(jìn)行訪視，應(yīng)用MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評估療效，同時(shí)結(jié)合患者不良反應(yīng)記錄、心電圖、血液檢查結(jié)果評估安全性和耐受性。所有認(rèn)知功能評估和臨床診斷均由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的主治醫(yī)師以上專業(yè)人員在不知研究分組情況下盲法進(jìn)行。

1.4 療效評定 療效指標(biāo)包括MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評分。MMSE量表用于判定患者的認(rèn)知功能，檢查項(xiàng)目包括定向力、瞬時(shí)記憶、計(jì)算力和注意力、短時(shí)記憶和語言等，共30個(gè)小項(xiàng)，評分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活能力，包括基本日常生活能力和工具性日常生活能力，共20項(xiàng)，評分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越高說明日常生活能力越差。ADAS-Cog量表評定主要用于評估認(rèn)知功能的變化，評分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越高說明認(rèn)知功能越差。安全性指標(biāo)包括不良事件、生命體征、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及血糖等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表評分比較 治療前2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組MMSE量表評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表評分均較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后2組MMSE、ADL和ADAS-Cog量表評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 治療轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng) 輕度癡呆患者見效明顯，治療4周時(shí)起效，表現(xiàn)近記憶力、語言不同程度的恢復(fù)；中度癡呆認(rèn)知改善較緩慢，表現(xiàn)為語言功能有不同程度的恢復(fù)，非認(rèn)知功能如情緒、激越、進(jìn)食及睡眠均有改善。艾地苯醌及多奈哌齊組均出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)各1例，表現(xiàn)為惡心、腹瀉，未停藥；多奈哌齊組出現(xiàn)嗜睡2例；2組均未出現(xiàn)明顯頭暈、頭痛癥狀。2組在治療期間，其臨床與實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)未見異常，心率、血壓、血糖、尿素、肌酐、尿酸、轉(zhuǎn)氨酶、血常規(guī)、尿常規(guī)在治療前后均無明顯變化。

表1 2組治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表評分比較 ，分)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

3 討 論

AD是最常見的年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力和認(rèn)知功能減退以及行為和人格的改變[2,5]。目前認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑能通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，提高突觸間隙的乙酰膽堿水平改善AD的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。AD患者認(rèn)知功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)障礙有關(guān)，AD海馬、基底核、顳葉和頂葉皮質(zhì)的乙酰膽堿濃度下降或其受體減少，從而能造成學(xué)習(xí)記憶、語言、定向及分析判斷等認(rèn)知功能障礙。乙酰膽堿能夠被乙酰膽堿酯酶快速降解，因此抑制乙酰膽堿酯酶活性能夠提高突觸間隙的乙酰膽堿濃度。鹽酸多奈哌齊是第二代一線膽堿酯酶抑制劑，特點(diǎn)是具有選擇性、非競爭型、可逆性，也具有劑量小、毒性低和每日僅服用1次等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療輕中度AD的主要藥物。作為膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊可改善AD患者大腦膽堿能狀態(tài)，用于改善癥狀已被越來越多地應(yīng)用，其治療AD的療效已經(jīng)被多個(gè)試驗(yàn)證實(shí)[6-8]。艾地苯醌是輔酶Q10的一種合成類似物，作為一種強(qiáng)效抗氧化劑其能在低氧狀況下發(fā)揮作用，通過抑制脂質(zhì)過氧化保護(hù)細(xì)胞膜和線粒體免受氧化損傷，從而對抗腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[9-10]。該藥為白色糖衣片，每片含艾地苯醌30 mg，化學(xué)名為6-(10-羥癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4苯醌，分子式為C19H30O5[11]。艾地苯醌通過激活電子傳遞系統(tǒng)促進(jìn)三磷酸腺苷的產(chǎn)生，保護(hù)線粒體功能，從而能改善大腦缺血缺氧時(shí)的能量代謝障礙。同時(shí)，其也具有抗氧化、抑制血小板聚集、改善神經(jīng)遞質(zhì)功能及保護(hù)缺氧腦組織的作用。本研究比較了艾地苯醌和多奈哌齊應(yīng)用于輕中度AD的有效性和安全性，結(jié)果顯示60例患者完成了為期8周的治療觀察，單獨(dú)應(yīng)用鹽酸多奈哌齊或艾地苯醌都能不同程度的增加輕中度AD患者的MMSE量表評分，減少ADL和ADAS-Cog量表評分。表明2種藥物均能改善患者的認(rèn)知功能，促進(jìn)日常生活能力的改善，與國內(nèi)外報(bào)道一致[4,12]。通過2組治療后MMSE、ADL及ADAS-Cog量表評分比較發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊與艾地苯醌治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在AD的發(fā)病機(jī)制中血管因素可能起著重要作用。研究顯示，60%～90%的AD患者腦組織中存在不同程度的各種腦血管病理改變[13-14]；腦血流下降、皮質(zhì)灌注降低、腦能量代謝障礙與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)[15-16]。隨著年齡的增長動(dòng)脈粥樣硬化加重，進(jìn)而引起的低灌注可能是導(dǎo)致AD病理變化和臨床表現(xiàn)的主要原因之一。其可能機(jī)制是動(dòng)脈硬化引起大血管內(nèi)膜增厚、血管狹窄，導(dǎo)致慢性腦組織低灌注，甚至造成血腦屏障破壞使血管壁上清除淀粉樣蛋白的受體減少，破壞腦內(nèi)可溶性Aβ的平衡，大量Aβ沉積于小動(dòng)脈壁造成腦淀粉樣血管病，加重管腔狹窄及供血障礙。艾地苯醌為腦代謝及精神癥狀改善劑，對腦梗死后遺癥、血管性癡呆及AD等神經(jīng)變性疾病都有一定療效，早期干預(yù)療效會(huì)更好[17]。很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥物動(dòng)力學(xué)資料研究顯示，艾地苯醌具有改善實(shí)驗(yàn)性腦缺血的能量代謝(包括激活線粒體呼吸活性、改善葡萄糖利用率)、改善腦功能障礙的作用[18-19]。該藥不良反應(yīng)的發(fā)生率較低(為1%～3%)，包括消化系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、皮膚、肝功能異常，腎功能異常及血象異常等。本研究結(jié)果顯示，艾地苯醌及多奈哌齊組均出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)各1例，表現(xiàn)為惡心、腹瀉，未見其他明顯不良反應(yīng)。但由于例數(shù)較少，不能反映真實(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率，總的來講艾地苯醌的不良反應(yīng)輕微，減藥或停藥即消失。

總之，本研究提示艾地苯醌可以改善AD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相當(dāng)，且具有良好的安全性和耐受性。但由于本研究僅進(jìn)行了為期8周的小樣本臨床觀察，非雙盲，也未進(jìn)行最大藥物耐受劑量試驗(yàn)。因此，其治療輕中度AD的遠(yuǎn)期效果及長期服用的安全性需要擴(kuò)大樣本，延長訪視時(shí)間進(jìn)一步觀察。

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(本文編輯：劉斯靜)

2016-06-03；

2016-09-28

河北省中醫(yī)藥管理局科研課題(2013029)

賈陽娟(1989-)，女，河北遷安人，河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事血管性認(rèn)知障礙診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangjh6304@sina.com

R745.7

B

1007-3205(2016)11-1317-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.019