我國甲氨蝶呤血藥濃度監測文獻分析

吳東媛，劉 鐸，董 梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院，哈爾濱 150040）

我國甲氨蝶呤血藥濃度監測文獻分析

吳東媛＊，劉 鐸，董 梅#（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院，哈爾濱 150040）

目的：為制訂甲氨蝶呤（MTX）個體化給藥方案提供參考。方法：計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，納入我國患者應用MTX并進行血藥濃度監測的文獻，統計分析患者病種、MTX監測例次、監測方法、監測時間點、甲酰四氫葉酸（CF）開始解救時間和停止解救標準、MTX參考濃度標準、文獻發表時間和研究類型等信息。結果：共納入146篇文獻，合計6 109例患者，共計20 000余例次MTX血藥濃度監測結果。其中，53篇文獻為前瞻性研究，93篇為回顧性研究。結果表明，2005年1月－2009年12月發表了75篇MTX監測相關文獻（占比51.4%）；MTX血藥濃度監測方法以熒光偏振免疫法（FPIA）和高效液相色譜法（HPLC）為主；43.5%的文獻監測時間點為MTX用藥后24、48、72和96 h，與美國食品藥品管理局（FDA）推薦的相同；56.1%的文獻采用FDA推薦的MTX參考濃度標準（24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.2 μmol/L）。在急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中CF的開始解救時間普遍為MTX用藥后36 h，而骨肉瘤的CF開始解救時間以用藥后6 h和12 h為主；以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為CF停止解救標準的占73.6%，而以FDA推薦的MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L為停止解救標準的僅占8.3%。結論：目前我國對MTX的監測時間點、參考濃度標準、CF開始解救時間和停止解救標準等方面尚未完全統一，但趨于一致。建議相關機構根據中國人MTX的代謝特點，盡快建立國內MTX的血藥濃度監測指南，以便更好地指導臨床合理監測MTX血藥濃度，進行個體化給藥。

甲氨蝶呤；治療藥物監測；血藥濃度；文獻分析

自1964年甲酰四氫葉酸鈣（Leucovorin，CF）的解救原理被發現后，甲氨蝶呤（MTX）便廣泛應用于惡性腫瘤的治療中。由于MTX體內清除率個體差異極大，因此治療過程中應進行血藥濃度監測來指導臨床個體化給藥。為此，在本研究中筆者分析了國內MTX血藥濃度監測的相關文獻，旨在總結國內普遍參照的MTX血藥濃度標準、最佳監測時間及CF的最佳解救時間和最佳解救劑量等信息，為臨床制定MTX個體化給藥方案提供參考，保證患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“甲氨蝶呤”“氨甲喋呤”“美素生”“密都錠”“密都”“能達”分別與“濃度監測”“治療藥物監測”“藥物濃度監測”等搭配為檢索詞，檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫；以“Methotrexate（MTX）”分別與“Therapeutic drug monitoring（TDM）”“Therapeutic monitoring”“Drug monitoring”等搭配為檢索詞，檢索PubMed（同時限定機構為“China”）。檢索時限均為各數據庫建庫起至2015年2月10日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 研究對象為使用MTX并進行血藥濃度監測的中國患者；研究類型為除綜述外的各類研究。患者年齡、性別、病種等均不限。

1.2.2 排除標準 重復發表的文章；研究內容為MTX體內代謝的文章；研究內容為監測方法學建立的文章。

1.3 數據采集與統計學方法

1.3.1 調查項目 MTX監測例次，患者病種，MTX血藥濃度監測方法、參考濃度標準及監測時間點，CF開始解救時間和停止解救標準，文獻發表時間和研究類型。

1.3.2 統計學方法 采用Excel軟件建立數據庫，統計方法為簡單的加和求平均值，并以率表示。

2 結果

2.1 調查基本信息

初步檢索文獻376篇，按照納入與排除標準剔除文獻230篇，最終納入146篇文獻，其中53篇為前瞻性研究，93篇為回顧性研究，合計6 109例患者，共計監測MTX血藥濃度20 000余例次。從監測病種看，急性淋巴細胞白血病（ALL）占64.4%，骨肉瘤占15.7%；對小劑量MTX（每周1次，5～20 mg）[1-2]血藥濃度監測的研究較少，僅占5.4%。從文獻發表年份看，以2005年1月－2009年12月發表文章最多，占總文獻的51.4%。我國MTX監測基本信息見表1。

表1 我國MTX監測基本信息Tab 1 Basic information of methotrexate monitoring in China

2.2 MTX監測現狀分析

我國MTX監測現狀詳見表2。

2.2.1 監測方法 本研究納入的文獻中有124篇提及MTX血藥濃度監測的具體方法，其中FPIA法為主要方法，其次為HPLC法和EMIT法。

2.2.2 監測時間 美國食品藥品管理局（FDA）推薦的MTX監測時間為用藥后24、48、72和96 h[3]。本次調查結果顯示，有60篇文獻監測時間與FDA推薦相同，占總調查文獻的43.5%，26篇（18.9%）文獻監測時間為用藥后每6 h或12 h監測1次。另外，有30.4%的文獻根據MTX在體內的消除規律于用藥后44、68 h進行監測。

表2 我國MTX監測現狀Tab 2 Current status of methotrexate monitoring in China

2.2.3 血藥濃度監測標準 FDA指出，MTX體內正常清除濃度為24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L和72 h≤0.2 μmol/L。當24 h＞50 μmol/L或48 h＞5 μmol/L為早期排泄延遲；72 h＞0.2 μmol/L或96 h＞0.05 μmol/L為排泄延遲[3]。本次調查結果顯示，有56.1%的文獻采用此濃度標準，但在72 h時通常要求MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L，與FDA的推薦有所不同。另外，有28.6%的文獻根據MTX在體內的排泄情況選擇44 h≤1.0 μmol/L，68 h≤0.1 μmol/L為監測濃度標準。采用其他監測標準為參考的文獻占15.3%。

2.2.4 CF停止解救標準 FDA推薦在應用大劑量MTX[4]后需進行CF解救，直至MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L[1]。但此次調查結果顯示，多數文獻以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為停止解救標準，占總文獻的73.6%，以＜0.05 μmol/L作為停止解救的僅占8.3%。

2.2.5 CF開始解救時間 及時適量地給予CF解救，可減少毒副反應的發生，降低MTX用藥風險。由于ALL和NHL的給藥劑量相似，給藥方案通常為24 h內靜脈滴注，所以本次調查統計時忽略病種因素，將ALL和NHL的CF開始解救時間合并統計。結果顯示，ALL和NHL的治療中有71.3%的患者于MTX用藥后36 h開始進行CF解救，骨肉瘤的治療中有52.2%的患者于MTX用藥后6 h開始進行CF解救。CF開始解救時間見表3（表中CF開始解救時間以MTX用藥后小時數表示）。

3 討論

本次調查發現，目前國內仍以應用大劑量MTX進行血藥濃度監測為主。FDA指出MTX的毒副反應與其劑量和給藥頻率密切相關[3]，由此認為監測MTX的血藥濃度是非常必要的。本次調查合計6 109例患者，共計監測MTX血藥濃度20 000余例次。開展血藥濃度監測的病種主要為ALL、NHL和骨肉瘤，監測方法主要為FPIA法和HPLC法。

表3 ALL、NHL和骨肉瘤的CF解救時間Tab 3 The beginning time of used CF in acute lymphoblastic leukemia、non-Hodgkin lymphoma and osteosarcoma

目前，國內主要采用的MTX監測時間點和濃度標準為24 h≤10.0 μmol/L、48 h≤1.0 μmol/L和72 h＜0.1 μmol/L，并以此調整CF的解救劑量。與FDA推薦標準相比，只在用藥后72 h的安全濃度存在差異（72 h≤0.2 μmol/L）。本次調查發現，有28.6%的文獻根據MTX在體內的排泄情況，采用MTX 44 h≤1.0 μmol/L和68 h≤0.1 μmol/L為監測濃度標準。以上兩種設置監測時間點和濃度標準的方法，哪種更利于我國人群MTX監測目前尚未進行比較，且國內亦未制定統一的MTX監測標準。建議相關部門在FDA推薦的基礎上，盡快建立我國人群MTX的群體藥動學模型，以便制定符合我國人群特點的MTX血藥濃度監測標準。

大劑量MTX治療后CF的解救是一個非常復雜的平衡過程，CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性，但解救正常細胞的同時也可拮抗MTX的治療效果。CF開始解救時間目前國內尚無統一標準，在不同病種中CF開始解救時間存在差異，而這與治療方案中MTX給藥劑量有關。MTX的細胞毒性是不可逆的，有研究認為MTX毒性濃度持續42～48 h后再采用CF解救可能會無效[5]。在ALL治療中，通常在MTX用藥后36 h開始進行CF解救。但也有研究比較了不同CF解救方案，結果發現推遲CF開始解救時間至MTX用藥后42 h，MTX的毒副反應并沒有明顯增加，由此認為在ALL的治療中可以適當延緩CF開始解救時間[2]。而在骨肉瘤的治療中，MTX通常在4～6 h滴注完畢，一般文獻均認為在MTX滴注完畢6～12 h開始進行CF解救較為適宜[6-7]。這與本文調查結果一致。

本次調查結果還顯示，國內CF停止解救標準以MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L為準，而FDA推薦的CF停止解救標準則為MTX血藥濃度＜0.05 μmol/L[1]。另外，也有研究發現，CF解救至MTX血藥濃度＜0.25 μmol/L時，藥物毒副反應發生程度較輕，此時停止解救是安全的，由此可以把CF停止解救標準提高至MTX血藥濃度為0.25 μmol/L[8-9]。但由于納入研究的數量有限，此結論還需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，目前國內對MTX的監測時間點、參考濃度標準、CF開始解救時間和停止解救標準等方面尚未完全統一，但趨于一致。對是否可采納與FDA推薦的不同濃度標準及CF解救時間是否可以推遲等內容還存在爭議，尚需要更多的研究證實。建議相關機構根據中國人MTX的代謝特點，盡快建立國內MTX的血藥濃度監測指南，以便更好地指導臨床合理監測MTX血藥濃度，進行個體化給藥。

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（編輯：申琳琳）

LiteratureAnalysis for the Current Status of Methotrexate Plasma Concentration Monitoring in China

WU Dongyuan，LIU Duo，DONG Mei（The Affiliated Cancer Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150040，China）

OBJECTIVE：To analysis the literature analysis of methotrexate（MTX）plasma concentration monitoring in China，and provide reference for developing MTX individual regimen.METHODS：Retrieved from PubMed，CJFD、VIP database and Wanfang database，literatures about patients using MTX for plasma concentration monitoring in China were enrolled，the diseases，monitoring numbers，monitoring methods and time points，rescue time and stop standard of leucovorin（CF），reference concentration standard，literature types and quality of patients were summarized.RESULTS：Totally 146 literature were included，involving 6 109 patients and 20 000 cases of MTX concentration monitoring results.In this investigation，53 were prospective study，93 were retrospective study.Results showed，totally 75 MTX monitoring literatures were published from Jan.2005 to Del.2009 caccounting for 51.4%；the monitoring method of MTX were mainly FPIA and HPLC；the monitoring time of 43.5%literatures was 24，48，72，96 h after administration，which was recommenoled by the Food and Drug Administration（FDA）；56.1%took use of standard concentration of MTX（24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.2 μmol/L），which was recommended by FDA.In acute lymphoblastic leukemia（ALL）and non-Hodgkin lymphoma（NHL），the beginning time of using CF was generally 36 h after administration，while beginning time of using CF was generally 6 h and 12 h in osteosarcoma；73.6%stopped to use CF when the MTX concentration under 0.1 μmol/L，while only 8.3%stopped when the MTX concentration under 0.05 μmol/L that was FDA recommended concentration.CONCLUSIONS：The monitoring time points，concentration standard，beginning time of CF and stopping concentration for MTX has not been completely reunificated but researches unanimity.Based on MTX metabolic characteristics of Chinese，it is suggested that relevant departments should establish domestic plasma concentration guidance for MTX to better guide MTX plasma concentration in clinic for individual regimen.

Methotrexate；Therapeutic drug monitoring；Plasma concentration；Literature analysis

R969.1；R979.1

A

1001-0408（2016）33-4665-03

2015-11-11

2016-09-22）

＊主管藥師，博士研究生。研究方向：醫院藥學。電話：0451-86298563。E-mail：hydsywdy@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：醫院藥學。電話：0451-86298880。E-mail：13804567370@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.20