硫辛酸與當歸四逆湯加減方治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察

閆 冰吳靈敏王麗英蘇偉娟楊叔禹

硫辛酸與當歸四逆湯加減方治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察

閆 冰1，2吳靈敏3王麗英1，2蘇偉娟1，2楊叔禹2

目的 評價硫辛酸和當歸四逆湯加減方治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效及安全性。方法 112例2型糖尿病周圍神經病變患者隨機分成兩組，當歸四逆湯加減方組57例，硫辛酸組55例；分別給予當歸四逆湯加減方和硫辛酸膠囊治療12周。比較兩組治療前、后多倫多評分（TCSS）、臨床癥狀積分、中醫證候評分及血糖、血壓、肝腎功等相關指標的變化。結果 107例患者完成了12周的臨床研究，脫失率為4.46%。藥物干預12周后，TCSS總有效率比較，當歸四逆湯加減方組68.52%，硫辛酸組71.70%，（P＞0.05）；中醫證候積分總有效率比較，當歸四逆湯加減方組92.6%，硫辛酸組86.6%，（P＞0.05）。治療后兩組中醫證候積分均有下降，當歸四逆湯加減方組改善優于硫辛酸組（P＜0.05）。針對手足畏寒、頭暈目眩、心悸等癥狀的改善，當歸四逆湯加減方的療效優于硫辛酸（P＜0.05）。兩組治療中未觀察到不良反應。結論 硫辛酸和當歸四逆湯加減方均能有效改善糖尿病周圍神經病變的癥狀；當歸四逆湯加減方對患者手足畏寒、頭暈及心悸癥狀改善效果更明顯。

糖尿病周圍神經病變；硫辛酸；當歸四逆湯

糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是臨床上常見的糖尿病（Diabetes mellitus，DM）慢性并發癥。病史10年以上的糖尿病患者，約有50%將出現不同程度的周圍神經病變［1］。糖尿病本身可以使患者發生足潰瘍和下肢截肢的風險增加；糖尿病神經病變作為獨立的預測因素，患者發生死亡的全因風險及糖尿病相關的風險會進一步升高［2］。DPN會嚴重影響糖尿病患者的生存質量，給家庭帶來嚴重的心理負擔和經濟負擔，同時增加了社會的醫療負擔，是公共衛生事業所面臨的巨大挑戰。

現代醫學尚未完全闡明DPN的發病機制，臨床上也缺乏特異性的治療。普遍認為，DPN發生與長期高血糖導致的多元醇通路激活、肌醇減少、糖基化終產物蓄積等代謝異常以及缺血缺氧、神經營養因子減少等多種致病機制有關［3］。治療上多將控制血糖、血壓和血脂作為基礎，結合改善循環、營養神經、抗氧化以及止痛等藥物的應用［4］。硫辛酸具有抗氧化作用，可以抑制醛糖還原酶，降低神經組織的脂質氧化，是眾多指南推薦的臨床常用的DPN治療藥物，其療效及安全性已經獲得公認。

中醫文獻中早就有類似糖尿病周圍神經病變主要癥狀的記載，屬于中醫的“痹證”、“脈痹”、“血痹”、“麻木”、“不仁”等范疇，故從中醫藥角度探討糖尿病周圍神經病變的防治方法具有發展前景。我院楊叔禹教授［5-6］在長期臨床中結合中醫理論的認識，認為肝血不足、脈絡痹阻可能是糖尿病周圍神經病變的主要病機，在經典當歸四逆湯基礎上加減制成當歸四逆湯加減方用于DNP患者［7］，可改善糖尿病周圍神經病變的麻、涼、痛等不適。近年來有關當歸四逆湯治療DPN的文獻報道也顯示類似的結果［8］。

本研究采用隨機開放設計，運用癥狀及相關定量評分表以客觀對比并評價硫辛酸與當歸四逆湯加減方治療糖尿病周圍神經病變的療效及安全性，探討中醫藥在糖尿病慢性并發癥治療上的特色與優勢。

1　資料與方法

1.1一般資料

2012年3月～2013年11月就診于廈門大學附屬第一醫院的DPN患者112例。隨機分為2組：其中當歸四逆湯加減方組57例，硫辛酸組55例。患者平均年齡為（56.99±8.39）歲；其中女性55例，男性57例。DM平均病程為（5.31±4.74）年，DPN平均病程（14.66±18.19）個月。共107例患者完成了12周的臨床研究，共脫失5例，其中當歸四逆湯加減方組3例，硫辛酸組2例，脫失率為4.46%。

本研究的入選患者均符合1999年世界衛生組織（WHO）公布的糖尿病診斷標準；符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》的糖尿病周圍神經病變的診斷標準；符合參照《中醫臨床診療術語國家標準》、《中藥新藥臨床研究指導原則》以及2011年《糖尿病周圍神經病變中醫防治指南》的血虛寒凝證的辨證標準；同時符合年齡18～70歲；HbA1c＜10%；多倫多評分＞5分。本研究試驗方案經醫院醫學倫理委員會審議批準；患者自愿簽署書面知情同意書。

兩組患者治療前的一般資料，以及血壓、血脂、空腹血糖、HbA1c等理化指標的比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2研究方法

患者在藥物干預前，停用一切影響試驗結果的藥物，如：營養神經、擴張血管等。2周后，符合標準者按要求隨機分組，正式進入治療期。所有患者均接受糖尿病飲食和運動的指導，參照2010年《中國2型糖尿病防治指南》接受降糖、降壓、調脂藥物治療。周圍神經病變由衛材公司提供的簡易篩查工具統一篩查；按規范流程進行針刺覺、觸壓覺、溫度覺、震動覺、位置覺、踝、膝反射等檢查及評價。

患者在原有降糖方案治療基礎上分別接受當歸四逆湯加減方和硫辛酸膠囊的治療，療程共12周。當歸四逆湯加減方由本院藥品中心制劑室統一制造及包裝；為膠囊劑型，0.42 g/粒，每日3次，每次4粒，餐前服用；硫辛酸由江蘇萬禾制藥有限公司統一提供；為膠囊劑型，0.1 g/粒，每日3次，每次2粒，餐前服用。

多倫多評分（TCSS）［9］、臨床癥狀積分［10］作為療效的主要指標；中醫證候積分及中醫各單項癥狀評分；空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及膽固醇（CHO）、甘油三酯（ TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）作為療效的次要指標；同時在治療前后監測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、心電圖作為評價安全性的指標。

1.3療效標準

參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》，療效評估采用尼莫地平法，計算公式為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

1.4統計方法

運用統計軟件SPSS 13.0進行數據分析。計量資料符合正態分布的，采用t檢驗，組間差異采用協方差分析；不符合正態分布的采用非參數檢驗。計數資料采用χ2檢驗或Ridit分析，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.1血糖、血壓、血脂的比較

表1　治療前后血糖、血壓、血脂比較（）

表1　治療前后血糖、血壓、血脂比較（）

注：a：△FPG、HbA1C%組內比較：P＜0.05；b：FPG、HbA1C%治療前、后組間比較：均P＞0.05；c：SBP、DBP、CHO、TG、LDL-C、HDL-C組內比較，治療后組間比較：均P＞0.05

項目　當歸四逆湯加減方組（54例)　硫辛酸組（53例）治療前　　治療12周　　治療前　　治療12周7.15±1.02△7.18±0.96△126.70±12.02 79.30±7.70 4.51±0.83 1.36±0.66 2.63±0.65 1.44±0.48 FPG（mmol/L）HbA1C（%）SDP（mm Hg）BDP（mm Hg）CHO（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）7.58±1.84 8.12±1.54 125.8±15.1 78.60±10.23 5.00±1.34 1.59±0.98 2.75±0.83 1.44±0.64 7.09±1.30△7.18±1.18△125.8±13.9 79.18±8.97 4.62±1.18 1.43±0.91 2.67±0.79 1.47±0.79 7.68±1.60 7 .92±1.39 127.21±15.18 78.98±10.11 4.83±1.02 1.55±0.92 2.75±0.85 1.33±0.45

表2　中醫部分癥狀有效率

與治療前相比，治療后兩組的FPG、HbA1C%均有下降（P＜0.05），提示兩組患者在治療期間的血糖均獲得改善；但兩組間治療前后差異比較均無統計學意義（P＞0.05），排除了血糖變化的因素對研究結論的影響。兩組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、CHO、TG、LDL-C、HDL-C的差異在治療前后的比較以及兩組之間的比較均無統計學意義（P＞0.05），排除了血壓、血脂等指標的變化對研究結論的影響（見表1）。

2.2總有效率分析

2.2.1TCSS總有效率分析 經Radit檢驗分析，當歸四逆湯加減方組共54例患者，其中癥狀、體征完全好轉患者0例，有效率0.00%；癥狀、體征好轉2例，顯效率3.70%；癥狀、體征部分好轉35例，有效率64.81%；癥狀、體征無好轉共17例，占總人數 31.48%，計算總有效率68.52%；硫辛酸組共53例，患者中癥狀、體征好轉3例，顯效率5.67%，癥狀、體征部分好轉35例，有效率66.04%，癥狀、體征無好轉甚至惡化15例，占總人數28.30%，計算總有效率71.70%。x2檢驗分析，當歸四逆湯加減方組與硫辛酸組TCSS評分的改善率差異無統計學意義（P＞0.05），

2.2.2中醫證候總有效率分析 經Radit檢驗分析，當歸四逆湯加減方組54例患者，其中2例癥狀、體征完全好轉，治愈率3.7%；12例癥狀、體征好轉，顯效率22.2%；癥狀、體征部分好轉36例，有效率66.7%；4例癥狀、體征無好轉，失效率7.4%，其中顯效率占 25.9%，總有效率92.6%。硫辛酸組53例患者，其中1例癥狀、體征完全好轉，治愈率1.89%；8例癥狀、體征好轉，顯效率15.1%；37例癥狀、體征部分好轉，有效率69.8%，7例癥狀、體征無好轉，失效率13.2%，其中顯效率占17.0%，總有效率 86.6%。x2檢驗分析，兩組癥狀改善差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3TCSS評分療效分析 TCSS評分的變化，當歸四逆湯加減方組治療前（9.11±2.28）分，治療12周后下降至（5.48±1.51）分，總積分下降（3.68±1.06）分；硫辛酸組治療前（9.60±2.32）分，治療后（5.92±1.26）分，總積分下降（3.68±1.06）分。采用重復測量方差分析，兩組藥物治療前后TCSS評分比較均有下降，差異均有統計學意義（P=0.000，P＜0.05），采用獨立樣本t檢驗分析兩組組間TCSS的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4臨床癥狀積分療效分析

臨床癥狀積分的變化，當歸四逆湯加減方組治療前（9.33± 3.50）分，治療12周后為（3.70±2.50）分，總積分下降（5.63±1.00）分；硫辛酸組治療前（9.28±4.70）分，治療后（3.49±3.03）分，總積分下降（5.79±1.67）分。藥物治療后兩組的臨床癥狀積分均有下降，采用重復測量方差分析，差異均有統計學意義（P=0.000，P＜0.05）；采用獨立樣本t檢驗分析兩組組間臨床癥狀積分的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5中醫證候積分療效分析

治療12周后，當歸四逆湯加減方組中醫證候積分從（15.33± 6.19）分下降為（5.70±3.26）分；硫辛酸組中醫證候積分從（15.40±5.31）分下降為（8.10±4.3）分；兩組的中醫證候積分下降差異均具有統計學意義（P＜0.05）。兩組間治療后的比較，當歸四逆湯加減方組中醫證候改善對比硫辛酸組顯效，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6中醫單項癥狀積分療效分析

本研究對DPN常見的單項中醫癥狀進行量化評分，運用非參數檢驗，治療前兩組癥狀積分差異無統計學意義；治療12周后兩組間比較，當歸四逆湯加減方對四肢發涼、心悸、頭暈癥狀改善優于西藥（P＜0.05），詳見表2。

3　討論

硫辛酸是一種強抗氧化劑，可以有效清除自由基和活性氧，同時可以阻斷多元醇通路，從而減輕對周圍神經的損害。國內外已有多項循證醫學研究證實，硫辛酸可以改善神經的傳導速度并有效緩解DPN的臨床癥狀。對國外的共納入1 258名DPN患者的4個大型臨床試驗進行薈萃分析［11］，顯示靜脈滴注硫辛酸治療，能夠改善神經的反應及傳導速度，減輕患者的臨床癥狀。口服硫辛酸治療DPN的臨床觀察［12］同樣證實，患者的典型臨床癥狀可以獲得有效的改善。硫辛酸治療DPN的臨床療效已經獲得肯定，是美國糖尿病學會與歐洲糖尿病學會推薦防治DPN的一線用藥，也是目前國內外最常用的藥物之一。

當歸四逆湯系《傷寒論》之經方，“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之”。結合歷代醫家闡述，當歸四逆湯為血虛寒厥的代表方。當歸四逆湯加減方在經典當歸四逆湯基礎上加減而成，主要組成包含當歸、桂枝、細辛、葛根等藥物，具有養血通脈，溫經散寒的功效。

糖尿病周圍神經病變臨床主要表現肢體麻木、疼痛、手足冰冷等，肝血不足或又經脈受寒，血虛筋脈失于濡養，血行不暢，易出現肢端麻木、疼痛；陰血漸虧，陰損及陽，陽虛加重寒邪凝滯，可出現肢體發涼，加重DPN手足麻木、疼痛之癥。故選用血虛寒凝代表經方當歸四逆湯加減，發揮其養血、活血、溫經、通絡、散寒作用改善DPN患者臨床痛楚。

研究結果顯示，當歸四逆湯加減方能降低TCSS評分，改善DPN麻木、疼痛、肢體發涼等臨床癥狀，使神經感覺及反射敏感性增強，總有效率達68.52%，經統計分析，當歸四逆湯加減方對TCSS總評分的改善率與硫辛酸相當。但中醫證候療效分析顯示，經當歸四逆湯加減方治療患者自覺不適癥狀得到了不同程度的改善，總有效率達92.6%；其中對四肢發涼、頭暈、心悸等癥狀改善效果優于硫辛酸治療。

分析原因，患者均辨證屬血虛寒凝型，選用血虛寒凝代表方當歸四逆湯加減治療，以當歸為君藥，其性溫，為血中之氣藥，重用其補血溫經通絡之效，使血液充盈，血脈通暢，血液通達全身至四肢末端，整體改善DPN患者因肝血不足引起的肢體涼、麻、痛等癥狀。桂枝、細辛為臣藥，桂枝通陽化氣，入心肝血分，陽氣進一步推動血液運行，溫養全身，進一步促進癥狀的改善。根據“氣虛則麻，血虛則木”、“不榮則痛”的理論，漸養肝血，肝血充沛，筋脈得以濡養；陰血漸養，血流通暢，載氣運行周身經絡，陽氣達于四肢末端，溫養清竅、目竅、四肢、面色等部位，從而整體改善患者的頭暈、心悸等不適。祖國醫學的治療優勢在于通過辨證論治，重視患者病理狀態的整體調節，使機體恢復陰平陽秘，進而逐步改善患者主觀及客觀的不適。

本研究采用隨機分組，以TCSS評分及臨床癥狀評分、中醫證候評分等作為客觀評估療效的手段，明確了當歸四逆湯加減方治療糖尿病周圍神經病變其療效與指南推薦的硫辛酸相當，并且對患者的癥狀改善更具優勢。整個治療過程中，當歸四逆湯加減方組未出現不良反應，說明中醫藥治療DPN安全而有效。

［1］ Fetdman EL.Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new

understand of an old problem［J］. J Clin Inves，2003，111（4）: 431-433.

［2］ Hsu WC，Chiu SY，Yen AM，et al. Somatic neuropathy is an independent predictor of all- and diabetes-related mortality in type 2 diabetic patients: a population-based 5-year follow-up study（KCIS No. 29）［J］. Eur J Neurol，2012，19（9）: 1192-1198.

［3］ 伍紹錚，曹仁賢. 糖尿病周圍神經病變發病機制研究進展［J］.中國醫藥指南，2012，10（10）：467-468.

［4］ 韋華，王民登. 糖尿病周圍神經病變診治研究進展［J］. 中外醫藥研究，2011，9（26）：163-164.

［5］ 孫素云，楊叔禹. 當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經病變探微［J］.中醫藥通報，2013，12（2）:14-16.

［6］ 孫素云，楊叔禹，王麗英，等. 運用肝藏象辨治糖尿病周圍神經病變探析［J］. 遼寧中醫藥大學學報，2013，15（3）：166-167.

［7］ 楊叔禹，李學軍，孫麗娜，等. 平糖濃縮膠囊D方治療糖尿病周圍神經病變37例臨床觀察［J］. 福建中醫藥，2002，3（5）：9-10.

［8］ 李旭. 加味當歸四逆湯聯合西藥治療糖尿病周圍神經病變對照觀察［J］. 實用中醫內科雜志，2012，6（5）: 55-56.

［9］ Bril V，Perkins BA. Validation of the Toronto clinical scoring system for diabetic polyneuropathy［J］. Diabetes Care，2000，25（11）: 2048-2052.

［10］ 龐國明，閆鏞，謝春光，等. 糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿［J］. 中華中醫藥雜志，2010，25（2）：260-264.

［11］ Ziegler D，Nowak H，Kempler P，et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidantα 2lipoic acid: a meta 2 analysis［J］. Diabet Med，2004，21（2）: 114-121.

［12］ Hahm JR，Kim BJ，Kim KW. Clinical experience with thioctacid（thioctic acid）in the treatment of distal symmetric polyneuropathy in Korean diabetic patients［J］. J Diabetes Complications，2004，18（2）: 79-85.

Clinical Observation of Lipoic Acid and Dangguisini Decoction on the Treatment With Diabetic Peripheral Neuropathy

YAN Bing1,2WU Lingmin3WANG Liying1,2SU Weijuan1,2YANG Shuyu21 Department of Endocrine and Diabetes， The First AffiliatedHospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China，2 Xiamen Diabetes Institute，Xiamen Fujian 361003，China，3 Department of Endocrine，The First Affiliated Hospital of Guangxi Chinese Medicine University，Nan'ning Guangxi 530023，China

Objective To evaluated the clinical effects of lipoic acid and dangguisini decoction on diabetic peripheral neuropathy. Methods 112 diabetic peripheral neuropathy patients were randomly assigned into the lipoic acid group（55 patients）and the dangguisini decoction group（57 patients），given the lipoic acid and dangguisini decoction respectively for 12 weeks. The toronto score（TCSS），clinical symptom score，TCM syndrome score and blood glucose，blood pressure，liver and renal function and other related indicators were observed before and after the treatment. Results 107 patients completed the clinical test with a expulsion rate of 4.46%. After 12 weeks of treatment，the total effective rate on TCSS of dangguisini decoction group was 68.52%，and 71.70% in lipoic acid group（P＞0.05），the total effective rate on TCM syndrome score of dangguisini decoction group was 92.6%，which was similar to that of 86.6% in lipoic acid group（P＞0.05）. After 12-weeks，TCM syndrome grades both been dropped，dangguisini decoction has more effective than the lipoic acid（P＜ 0.05）. The improvement of the symptoms of chilly extremity，dizzy，and palpitations were better in dangguisini decoction group than lipoic acid group（P＜0.05）. Adverse reactions were not observed in the two groups. Conclusion Lipoic acid and dangguisini decoction were both effective in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. The improvement of the symptoms of chilly extremity，dizzy，and palpitations were better in dangguisini decoction group.

Diabetic peripheral neuropathy，Lipoic acid，Dangguisini decoctio

R242

A

1674-9316（2016）21-0129-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.21.079

本研究為福建省中醫藥課題研究資助項目（編號WST201204）

1 廈門大學附屬第一醫院內分泌糖尿病科，福建 廈門 361003；

2 廈門市糖尿病研究所，福建 廈門 361003；

3 廣西中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，廣西 南寧 530023

楊叔禹，E-mail：xmyangshuyu@126.com