苦參素對三維適形放射治療中晚期肺癌療效及血清VEGF、MMP-9水平的影響

王 財(cái)，王曉莉，常巧梅，魏映虹，陳 凡

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，青海 西寧 810001)

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苦參素對三維適形放射治療中晚期肺癌療效及血清VEGF、MMP-9水平的影響

王 財(cái)1，王曉莉，常巧梅，魏映虹，陳 凡△

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，青海 西寧 810001)

目的 探討苦參素(0MT)對三維適形放射治療中晚期肺癌臨床療效及患者血清VEGF、MMP-9水平的影響。方法 將136例中晚期肺癌患者臨床資料，按照治療方案分為對照組(62例)和觀察組(74例)。對照組患者給予三維適形放射治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予0MT治療。比較兩組中晚期肺癌患者近期療效、毒副反應(yīng)及血清VEGF、MMP-9水平。結(jié)果 兩組中晚期肺癌患者近期療效評價(jià)結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組(75.7% vs 56.4%，P<0.05)。治療期間，觀察組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。治療后，與對照組相比，觀察組患者血清VEGF、MMP-9水平降低(347.3±38.2 vs 404.5±42.0ng/L，476.8±47.3 vs 512.2±53.5ng/L)，組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)論 在三維適形放療基礎(chǔ)上給予0MT治療可以提高中晚期肺癌近期療效，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，而且能夠降低血清VEGF、MMP-9水平，臨床上值得進(jìn)一步研究。

肺癌 三維適形放療 苦參素 血管內(nèi)皮生長因子 基質(zhì)金屬蛋白酶-9

對于采用姑息治療的肺癌患者，放療是重要的治療手段。為提高療效減少毒副反應(yīng)，臨床上常聯(lián)合其他藥物治療配合放療以達(dá)到增效減毒目的。苦參素(0MT)是從苦豆子或豆科植物苦參中提取的一種生物堿，具有放療增敏、保肝降酶、減少骨髓毒性等作用[1]，但該藥物在采用放射治療的中晚期肺癌中應(yīng)用較少。本研究旨在探討0MT對三維適形放射治療中晚期肺癌臨床療效及患者血清VEGF、MMP-9水平的影響，以為其應(yīng)用于中晚期肺癌的治療提供更多臨床證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2015年12月于我院接受治療的136例中晚期肺癌患者，按照治療方案分為對照組(62例)和觀察組(74例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)確診為非鱗狀細(xì)胞肺癌；2)具有可測量的腫瘤病灶，無手術(shù)適應(yīng)征；3)處于疾病中晚期，即TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；4)生存期>3個月；5)無放療禁忌癥，無血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病，血常規(guī)、肝腎功能正常。對照組患者男性32例，女性30例，年齡48～68歲，平均(54.7±9.1)歲；TNM分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期20例；病理分型：腺癌52例，大細(xì)胞癌5例，類癌3例，黏液癌2例。觀察組患者男性40例，女性34例，年齡46～70歲，平均(55.6±9.4)歲；TNM分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期24例；病理分型：腺癌60例，大細(xì)胞癌7例，類癌4例，黏液癌3例。對照組和觀察組患者一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

對照組患者給予三維適形放療，方法如下：患者取仰臥位，體膜固定下采用CT定位機(jī)進(jìn)行掃描，層厚設(shè)置為5 mm。掃描結(jié)束后，將圖像傳輸至三維放療計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)報(bào)告精確勾畫放療靶區(qū)。腫瘤靶體積為腫瘤原發(fā)灶體積，臨床靶體積為腫瘤靶體積外放6～8 mm。采用6～15 MV的X線照射，每周照射5次，每次放射劑量為2.0 Gy，總劑量為60～70 Gy。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予0MT膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010763)治療，給藥方案：0MT膠囊3粒，口服，3/日，從放射治療開始服用至放射治療結(jié)束。

1.2.2 療效評價(jià)及觀察指標(biāo)

參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)( RECIST)[2]評價(jià)中晚期肺癌的近期療效，主要包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、惡化(PD)4個標(biāo)準(zhǔn)。其中CR、PR為治療有效。治療期間，觀察毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并于治療前及放療療程結(jié)束時抽取患者靜脈血，采用ELISA法檢測血清VEGF、MMP-9水平。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較結(jié)果(表1)

表1 兩組近期臨床療效比較結(jié)果

Table 1 Comparison of short-term clinical efficacy in both groups

表1顯示，對照組近期治療總有效率為56.4%，觀察組為75.7%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=5.631，P=0.018，觀察組近期治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 毒副反應(yīng)比較結(jié)果(表2)

表2 兩組患者毒副反應(yīng)比較結(jié)果

Table 2 Comparison of toxic and side effect reaction in both groups

表2顯示，急性放射性肺炎的發(fā)生在對照組與觀察組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組患者在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等毒副反應(yīng)比較均低于對照組(P均<0.05)，顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 血清VEGF、MMP-9水平比較結(jié)果(表3)

Table 3 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels in both groups before and after ±s，ng/L)

表3顯示，治療前，兩組患者血清VEGF、MMP-9水平經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過治療，對照組和觀察組患者上述血清指標(biāo)水平均有所降低(P均<0.05)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，觀察組患者治療后血清VEGF、MMP-9水平低于對照組(P均<0.05)。

3 討論

近年來，肺癌的發(fā)生率不斷上升，并表現(xiàn)出年輕化、惡性程度高的趨勢，約70%～80%的患者確診肺癌時已至中晚期，不能采取手術(shù)治療，5年生存率低，嚴(yán)重威脅患者生命[3-4]。對于中晚期肺癌患者，如何提高療效、減少治療毒副反應(yīng)一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題之一。

放療是中晚期肺癌患者的一種重要姑息治療手段，已經(jīng)成為非鱗癌局部晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[5]。三維適形放療是一種高精度的放射治療，通過CT掃描重建三維腫瘤結(jié)構(gòu)，在不同方向設(shè)置不同照射野，且擋鉛與病灶形狀一致，能夠最大限度提高靶區(qū)放射劑量，減少正常組織損害，治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)分割放療[6]。目前，為了提高放療效果，中晚期肺癌的放射治療常聯(lián)合其他藥物治療。OMT有體外抑癌作用，OMT在0.25～4.00 g/L范圍內(nèi)對胃癌細(xì)胞系MGc-803細(xì)胞的增殖活性有抑制作用，且呈量效關(guān)系[7]。氧化苦參堿對人卵巢癌細(xì)胞SKOV-3體外活性研究結(jié)果顯示，氧化苦參堿1 mg/mL對細(xì)胞生長無明顯影響，但2、5、10 mg/mL劑量可抑制細(xì)胞生長，且呈量效關(guān)系[8，9]。0MT在體外可明顯抑制結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞，人肝癌細(xì)胞株HepG2、QGY，人乳腺癌細(xì)胞McF-7[10，11]及人宮頸癌Hela細(xì)胞等，對H-22細(xì)胞株小鼠皮下移植瘤模型也有顯著抑制作用[12]。 可以直接殺傷癌細(xì)胞，而且具有放療增敏、保肝降酶、減少骨髓毒性作用[13]，但目前關(guān)于該藥物在采用三維適形放療治療的中晚期肺癌中的應(yīng)用較少。本研究中，與單用三維適形放療組相比，觀察組中晚期肺癌的近期治療總有效率明顯提高，且治療過程中骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害毒副反應(yīng)發(fā)生率降低，結(jié)果表明0MT能夠提高中晚期肺癌近期療效，減少毒副反應(yīng)。分析可能原因，苦參素可能為一種直接細(xì)胞代謝抑制劑，能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞，能夠提高機(jī)體免疫功能，增加放療療效，而且該藥物具有顯著改善肝功能、減輕骨髓抑制等作用，從多個方面達(dá)到肺癌治療的增效減毒目的[14]。此外，腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起著重要作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時，T細(xì)胞處于免疫無應(yīng)答狀態(tài)，表現(xiàn)為無法產(chǎn)生免疫反應(yīng)所需的細(xì)胞因子如IL-2等，0MT可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)分泌IL-2，激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。另有研究表明[15]，腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為與腫瘤血管生成息息相關(guān)。VEGF是一種重要的血管生成調(diào)節(jié)因子，具有顯著的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和浸潤轉(zhuǎn)移，其水平在肺癌患者中明顯升高，與疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可以作用肺癌治療效果及預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)[16]。另外，細(xì)胞外基質(zhì)降解是腫瘤發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移的前提條件，MMP-9是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，在細(xì)胞外基質(zhì)降解過程中發(fā)揮重要作用。肺癌患者中MMP-9水平顯著升高，與腫瘤臨床病理分級及分化程度相關(guān)，是疾病預(yù)后不良的指征[17]。因此，降低肺癌患者血清VEGF、MMP-9具有重要的臨床意義。本研究中，兩組患者治療后血清VEGF、MMP-9水平較治療前均有所降低，而觀察組下降程度更明顯，結(jié)果表明0MT能夠進(jìn)一步降低中晚期肺癌患者血清VEGF、MMP-9水平，在延緩腫瘤生長、浸潤轉(zhuǎn)移中更具優(yōu)勢，這也可能是0MT提高中晚期肺癌治療效果的一個作用機(jī)制。

綜上所述，在三維適形放療基礎(chǔ)上給予0MT治療，可以提高中晚期肺癌近期療效，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，而且能夠降低血清VEGF、MMP-9水平，臨床上值得進(jìn)一步研究。

[1]郝艷坤，杜宇，王涓，等.厄洛替尼輔助全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(14)：2660-2661.

[2]王健，曹東，顧文靜，等.WHO標(biāo)準(zhǔn)與RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)惡性腫瘤治療效果的比較[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20(5)：652-654.

[3]Hayano K，Kulkarni NM，Duda DG，et al.Exploration of Imaging Biomarkers for Predicting Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Antiangiogenic Chemotherapy[J].AJR Am J Roentgenol，2016，206(5)：987-93.

[4]楊志銀，王燕.CIK維持治療中晚期肺癌的臨床觀察及影響因素分析[J].臨床肺科雜志，2014，19(4)：706-709.

[5]賀志仁，胡建新，古偉光，等.三維適形放療同期培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療非鱗癌局部晚期肺癌的臨床研究[J].廣西醫(yī)學(xué)，2014，36(7)：924-926.

[6]王曉婓，陳玉丙，韓志龍，等.調(diào)強(qiáng)放療與三維適形放療聯(lián)合腔內(nèi)放療同步化療治療中晚期宮頸癌的對比[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33(17)：4119-4121.

[7]朱艷琴.苦參素誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞系MGG-803凋亡的研究[J].中國社區(qū)醫(yī)師(綜合版)，2006，8(20)：21-22.

[8]李龍江，陳志瓊，鄭元義，等.氧化苦參堿對人卵巢癌細(xì)胞sKOv-3 體外活性的影響[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2003，17(2)：100.

[9]高洪泉，工英，鄭海興.苦參素誘導(dǎo)卵巢癌H08910細(xì)胞凋亡[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2004，32 (6)：10-11.

[10]左國慶，何松，張燕，等.順鉑和苦參素對人體肝癌細(xì)胞株HcpG2 端粒酶活性的影響[J].臨床肝膽病雜志，2006，22(2)：133-135.

[11]周炳剛，孫靖中，范玉琢，等.氧化苦參堿誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2002，18(6)：689-691.

[12]李牧，蘇寶山，李宗芳，等.苦參素對Hela細(xì)胞增殖的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006，27(5)：499-502.

[13]史衛(wèi)林，李堅(jiān)，陸建保，等.苦參素對肺癌A549細(xì)胞的放療增敏作用及其機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2015，55(29)：33-35.

[14]葉艷菊，俞建平，葉軍等.苦參素輔助治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2016，23(5)：653-656.

[15]高文，何彥津，梁鳳鳴，等.姜黃素抗腫瘤血管生成分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].國際眼科雜志，2016，16(3)：466-468.

[16]張波克，羅以勤，姚麗娟，等.外周血VEGF與Tumstatin檢測在非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展中的應(yīng)用價(jià)值[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48(6)：639-643.

[17]韓琦，阮莎莎，伍鋼，等.血清中 MMP-9、TIMP-1表達(dá)水平與肺癌病理特征的關(guān)系分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31(1)：35-38.

Influence of Kurarinone on the patients with medium and advanced lung cancer treated with three-dimensional conformal radiation therapy and their serum VEGF and MMP-9 levels

Wang Cai，Wang Xiaoli，Chang Qiaomei，Wei Yinghong，Chen Fan△

(Department of Radiation Oncology，Qinghai University Affiliated Hospital，Qinghai Xining 810001，P.R.China)

Objective To investigate the influence of Kurarinone on the patients with medium and advanced lung cancer treated with three-dimensional conformal radiation and their serum vascular epithelial growth factor(VEGF)and matrix metalloproteinase-9(MMP-9)levels.Methods Divided 136 medium and advanced lung cancer patients into control group(n=62)and the trial group(n=74)according to therapeutic programs.The control group was given three-dimensional conformal radiation therapy only，whereas the trial group was given three-dimensional conformal radiation therapy and Kurarinone treatment.Then， both groups’ short-term curative efficacy，toxic side effects and levels of serum VEGF，MMP-9 were compared.Results After the course of treatment，the short-term curative efficacy ratio in the trial group was 75.7%，which was statistically higher than that of 56.4% in the control group(P<0.05).As to toxic side effects，the incidences of myelosuppression，gastrointestinal reaction，liver function damage in the trial group ware statistically lower than those in the control group(P<005) .After the treatment，in comparison with the control group，the trial group showed statistically lower levels of serum VEGF and MMP-9(347.3±38.2 vs 404.5±42.0ng/L，476.8±47.3 vs 512.2±53.5ng/L，respectively，bothP<0.05).Conclusion For the patients with medium and advanced lung cancer received three-dimensional conformal radiation therapy and addition to Kurarinone treatment can significantly increase the short-term efficacy and decrease the incidences of toxic side effects and reduce the levels of serum VEGF and MMP-9.

Lung cancer Three-dimensional conformal radiation therapy Kurarinone VEGF and MMP-9

R969.4

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.009

2015-12-12

王財(cái)(1974～)，男，漢族，青海籍，物理師

△：通訊作者，主任醫(yī)師，教授，E-mail：chfa1964@126.com.