甲狀腺疾病孕婦尿碘、SOD與甲狀腺激素的關系及對妊娠結局的影響*

劉偉玲，劉偉旗，柳益群，冉江帆，謝美珍，趙 東，胡 河，黎志全

(廣東省佛山市禪城區中心醫院 528000)

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·論 著·

甲狀腺疾病孕婦尿碘、SOD與甲狀腺激素的關系及對妊娠結局的影響*

劉偉玲，劉偉旗△，柳益群，冉江帆，謝美珍，趙 東，胡 河，黎志全

(廣東省佛山市禪城區中心醫院 528000)

目的 研究甲狀腺疾病孕婦尿碘、超氧化物歧化酶及甲狀腺激素的關系，探討甲狀腺疾病與氧化應激的關系，為預防甲狀腺疾病孕婦不良妊娠提供依據。方法 隨機選取佛山市禪城區中心醫院門診產檢孕婦450例，其中疾病組300例、對照組150例，分別抽取靜脈血5 mL并隨機收集1次晨尿。采用電化學發光法檢測甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體，采用碘催化砷鈰反應原理檢測尿碘，采用鄰苯三酚自氧化法檢測超氧化物歧化酶活力。結果 對照組超氧化物歧化酶水平顯著高于疾病組，差異有統計學意義(P<0.05)；碘充足組超氧化物歧化酶水平顯著高于碘異常組，差異有統計學意義(P<0.05)；甲狀腺疾病孕婦不良妊娠結局顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 甲狀腺疾病孕婦尿碘、超氧化物歧化酶及甲狀腺激素間具有密切關系，及時處理甲狀腺疾病與氧化應激反應，對預防甲狀腺疾病孕婦不良妊娠的發生具有重要意義。

甲狀腺疾病； 孕婦； 超氧化物歧化酶； 氧化應激； 妊娠結局

由于遺傳、免疫、感染等因素的影響，甲狀腺疾病在人群中的發病率呈上升趨勢。孕婦在妊娠期間合并甲狀腺疾病為較常見的內分泌系統疾病，發病率僅次于糖尿病。碘是人體甲狀腺激素的主要構成成分，碘元素不但參與甲狀腺激素的合成和釋放，還調節甲狀腺激素的合成和釋放。人類胚胎期腦神經發育主要依賴甲狀腺激素[1]，20周前供給胎兒腦發育所需甲狀腺激素主要來源于母體，因此，妊娠期間甲狀腺功能異常可直接影響后代發育。碘參與甲狀腺激素合成過程，其為活性氧自由基(ROS)產生活躍反應的過程。碘與甲狀腺的氧化損傷密切相關，氧化應激可能是碘缺乏導致甲狀腺疾病的機制之一。妊娠此特殊生理狀態下，碘缺乏現象較為常見，但不能完全排除碘過量的存在，而碘營養水平過高或過低均與氧化應激、甲狀腺疾病的發生密切相關，因此，必須根據孕婦碘營養監測反映的實際情況指導膳食。本研究擬探討甲狀腺疾病孕婦尿碘、超氧化物歧化酶(SOD)與甲狀腺激素的關系，為臨床治療甲狀腺疾病孕婦提供試驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取佛山市禪城區中心醫院門診產檢孕婦450例，其中疾病組300例，對照組150例。疾病組包括臨床甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能亢進癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥及單純甲狀腺自身抗體陽性患者，入選標準為妊娠前無個人或家族性甲狀腺疾病史；無觸及甲狀腺腫大；近3個月無服用含碘藥物或抗甲狀腺藥物史；無不良嗜好等。

1.2 標本采集 妊娠婦女靜脈采血5 mL，分離血清進行甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體檢測，同時分離血清置-20 ℃保存，統一進行SOD檢測；收集隨意1次晨尿10 mL，置2～8 ℃保存，統一進行尿碘測定。

1.3 儀器與試劑

1.3.1 甲狀腺激素測定 采用貝克曼DXI 800化學發光免疫分析儀進行測定，試劑盒由貝克曼公司提供。

1.3.2 尿碘檢測 采用碘催化砷鈰反應，使用指示劑指示反應終點，根據尿碘水平與反應時間成冪函數的定量關系計算尿碘水平。試劑由武漢眾生生化技術有限公司提供。

1.3.3 SOD測定 采用鄰苯三酚自氧化法在貝克曼AU5800全自動生化分析儀進行測定，試劑由福建福緣技術有限公司提供。

1.4 診斷標準

1.4.1 妊娠期甲狀腺疾病診斷標準參照我國2012年妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[2]：(1)臨床甲狀腺功能減退癥，血清游離甲狀腺素(FT4)小于參考范圍下限，促甲狀腺激素(TSH)高于參考范圍上限。(2)亞臨床甲狀腺功能減退癥，TSH高于參考范圍上限，FT4水平正常。(3)臨床甲狀腺功能亢進癥，TSH<0.1 mU/L，FT4大于參考范圍上限。(4)亞臨床甲狀腺功能亢進癥，TSH水平下降，FT4水平正常。(5)低甲狀腺素血癥，FT4小于參考范圍下限，而TSH正常。(6)單純甲狀腺自身抗體陽性，自身抗體水平高于廠家提供的參考范圍上限，而不伴有TSH升高及FT4降低。孕婦妊娠期FT4及TSH參考值參考由中國醫科大學附屬第一醫院(沈陽)、天津醫科大學總醫院、上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院制訂的參考范圍[2]：FT4為9.12～22.35 mU/L，TSH為0.05～6.84 mU/L。甲狀腺自身抗體參考范圍參照廠商提供：抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)<34 U/mL，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)<1.75 U/L，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)<115 U/mL，超過參考范圍上限為陽性。

1.4.2 碘營養診斷標準 碘營養參照2007年世界衛生組織提出的妊娠期和哺乳期碘營養標準：(1)重度碘缺乏，尿碘最佳中位數(MIU)小于20 μg/L；(2)中度碘缺乏，MIU 20～50 μg/L；(3)輕度碘缺乏，MIU 50～150 μg/L；(4)碘充足，MIU 150～249 μg/L；(5)碘超足量，MIU 250～499 μg/L；(6)碘過量，MIU大于或等于500 μg/L。以孕婦MIU 150 μg/L為標準，MIU小于150 μg/L為碘缺乏組，MIU 150～<250 μg/L為碘充足組，MIU大于或等于250 μg/L為碘過量組，碘缺乏組、碘過量組統稱碘異常組。

1.4.3 SOD診斷標準 根據試劑盒廠家提供的參考范圍進行判斷結果，參考范圍為110～215 U/mL。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件對試驗數據進行分析，正態分布資料分析采用t檢驗，偏態分布資料分析采用非參數秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 碘營養與甲狀腺疾病的關系 450例研究對象根據碘營養分為碘充足組、碘缺乏組與碘過量組，結果發現，疾病組碘營養水平顯著異常于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明妊娠期孕婦碘營養水平異常易引起甲狀腺疾病的發生。

2.2 SOD與甲狀腺疾病的關系 450例研究對象結果分析發現，SOD呈正態分布，疾病組SOD水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明甲狀腺疾病孕婦體內氧化應激反應高于正常孕婦。見圖1。

圖1 SOD與甲狀腺疾病的關系

2.3 碘營養與SOD的關系 450例研究對象按碘營養水平進行SOD水平分析發現，碘充足組SOD水平顯著高于碘異常組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明碘異常孕婦較易出現氧化應激反應，見圖2。

圖2 碘營養與SOD的關系

表1 甲狀腺疾病孕婦甲狀腺疾病與妊娠結局的關系[n(%)]

注：與對照組比較，疾病組χ2=4.643，P<0.05；*包括低出生體質量兒、窘迫等。

2.4 甲狀腺疾病孕婦甲狀腺疾病與不良妊娠結局的關系 450例孕婦進行跟蹤隨訪，結果顯示，疾病組300例研究對象有17例發生不良妊娠結局，對照組150例研究對象2例發生不良妊娠結局。疾病組不良妊娠結局顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明甲狀腺疾病孕婦比正常孕婦較易發生不良妊娠結局。見表1。

3 討 論

正常生理條件下，甲狀腺激素的合成與代謝都伴隨自由基的產生，參與調節細胞氧化代謝過程也會產生自由基，而甲狀腺具有由SOD、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽-S-轉移酶等強抗氧化系統，可保護甲狀腺免受氧化應激損傷，維持機體氧化與抗氧化平衡。在病理狀態下，甲狀腺疾病患者由于機體處于代謝紊亂狀態而產生的大量自由基超出機體抗氧化系統清除能力，導致平衡被打破，引起組織氧化損傷。妊娠期甲狀腺疾病孕婦合并氧化應激反應可引起早產、死胎、胎兒窘迫等不良妊娠發生，影響后代的生長發育[3]。

碘是人體甲狀腺激素的主要構成成分，是合成甲狀腺激素的必需元素。體內70%～80%的碘存在于甲狀腺。碘元素不但參與甲狀腺激素的合成和釋放，還調節甲狀腺激素的合成和釋放。當甲狀腺內碘元素水平達到較高水平時，甲狀腺內大量碘和過氧化物酶競爭，并抑制過氧化物酶活性，減少酪氨酸的有機化，抑制甲狀腺內激素的合成。甲狀腺內碘元素過量能抑制甲狀腺濾泡內溶酶體的釋放、甲狀腺從甲狀腺球蛋白上的水解及濾泡中甲狀腺激素的釋放，從而迅速減低血液循環中甲狀腺激素的水平(即Wolff-Chaikoff效應、碘阻滯效應)。碘除了作為合成甲狀腺激素的必需原料外，也參與甲狀腺激素合成過程(ROS產生活躍反應的過程)，所以，碘與甲狀腺氧化損傷密切相關。缺碘可引起甲狀腺氧化應激反應。一方面，碘缺乏造成H2O2在甲狀腺細胞內累積。碘缺乏時，TSH的慢性刺激使H2O2產生增多，碘離子相對不足，H2O2作為電子受體和供體，可單獨與過氧化物酶發生級聯反應，產生更多的ROS。另一方面，碘離子本身是一種重要的抗氧化劑，其可降低甲狀腺細胞對TSH刺激的敏感性，減少H2O2生成[4]。Giray等[5]的結果顯示，重度缺碘可引起氧化應激，導致DNA損傷。碘過量時可刺激機體產生更多自由基，但抗氧化酶活性沒有顯著升高，機體不能有效清除過多自由基；同時，高碘可降低甲狀腺潛在抗氧化能力，將降低甲狀腺抵御自由基損傷的能力，使甲狀腺更易于發生氧化損傷，增加進展為自身免疫性甲狀腺疾病的危險性。碘過量可通過誘導甲狀腺細胞凋亡，甲狀腺球蛋白抗原性改變，誘導HLA-Ⅱ抗原表達等，參與自身免疫性甲狀腺病AITD的發生發展。陳威等[6]發現，ROS產生過多是由于慢性碘過量誘導甲狀腺細胞凋亡，氧化應激可能是碘缺乏導致甲狀腺疾病的機制之一。在妊娠的特殊生理狀態下，碘缺乏現象較為常見，但不能完全排除碘過量的存在，而碘營養水平過高或過低均與氧化應激、甲狀腺疾病的發生密切相關。本研究發現，碘充足組SOD水平顯著高于碘異常組，說明碘異常組孕婦易出現氧化應激反應，因此，通過監測SOD水平變化來了解妊娠婦女氧化應激狀態，可協助診斷妊娠期甲狀腺疾病，對妊娠結局的影響具有重要意義。因此，必須以孕婦碘營養監測所反映的實際情況指導膳食。

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如ROS和活性氮自由基產生過多，氧化程度超出氧化物的清除能力，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。研究表明，抗氧化劑可減緩氧化應激反應帶來的危害，SOD作為氧化應激酶抗氧化系統中的重要組成部分，在機體對抗氧化物質中起重要作用。甲狀腺激素合成過程是ROS產生活躍反應的過程，組織局部的氧化損傷可引起外周血氧化應激標志的相應變化[7]。SOD是機體唯一能特異性清除超氧自由基的酶，是最有效的抗氧化劑和自由基清除劑[8]，因此，孕婦血清SOD水平的高低可反映孕婦是否處于氧化應激狀態，對預防氧化應激反應引起的不良妊娠具有重要意義。

研究發現，毒性彌漫性甲狀腺腫(GD)患者的氧化應激水平顯著升高以對抗氧化系統變化部分[9]。Abalovich等[10]發現，甲狀腺疾病組與對照組對比，血中SOD、CAT水平降低。Rostami等[11]研究發現，橋本甲狀腺炎患者相較于對照組，其谷胱甘肽(GSH)水平降低，而GSH水平與TPOAb滴度及TSH活性呈負相關，TSH水平與TPOAb滴度呈正相關，表明自身免疫是導致ROS升高的重要因素。宋長虹[12]研究表明，甲狀腺功能減退和亞甲狀腺功能減退患者的SOD水平顯著低于對照組水平。Jauniaux等[13]試驗證明，正常妊娠孕早期胎盤外周血液中高氧水平可引起局部區域的絨毛退行性改變，從而促進平滑絨毛膜的形成。本研究發現，甲狀腺疾病孕婦SOD水平顯著低于對照組，說明甲狀腺疾病孕婦體內的抗氧化能力下降，孕婦處于氧化應激激活狀態，提示氧化應激可能在妊娠期甲狀腺疾病中起重要作用。

本研究發現，對甲狀腺疾病孕婦進行跟蹤隨訪，疾病組比對照組更易發生不良妊娠結局，其可能與甲狀腺疾病孕婦的甲狀腺功能異常、氧化應激反應等多重因素有較大關系。

綜上所述，碘是合成甲狀腺激素的必需元素，合成甲狀腺激素會產生ROS；SOD作為體內重要抗氧化物質，在氧化應激反應中起重要作用；碘、甲狀腺激素、SOD間具有密切關系，合理處理甲狀腺疾病孕婦尿碘、SOD及甲狀腺激素間的關系，對指導臨床預防甲狀腺疾病孕婦不良妊娠結局的發生具有重要意義。

[1]Patel J,Landers K,Li H,et al.Thyroid hormones and fetal neurological development[J].J Endocrinol,2011,209(1):1-8.

[2]中華醫學會內泌學會,中華醫學會圍產醫學分會.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內分泌代謝雜志,2012,28(5):354-371.

[3]譚開卷,王文健,黃太偉,等.早產兒甲狀腺功能低下研究[J].現代醫院,2012,12(6):69-70.

[4]Smyth PP.Role of iodine in antioxidant defence in thyroid and breast disease[J].Biofactors,2003,19(3/4):121-130.

[5]Giray B,Hincal F.Oxidative DNA base damage,antioxidant enzyme activities and selenium status in highly iodine-deficient goitrous children[J].Free Radic Res,2002,36(1):55-62

[6]陳威,滕曉春,單忠艷,等.慢性碘過量對大鼠甲狀腺細胞凋亡的影響[J].中華內分泌代謝雜志,2008,24(6):649-653.

[7]Bednarek J,Wysocki H,Sowiński J.Oxidative stress peripheral parameters in Grave′s disease:the effect of methimazole treatment in patients with and without infiltrative ophthalmopathy[J].Clin Biochem,2005,38(1):13-18.

[8]任利民,袁曉輝,王雅賢,等.參芪王漿制劑對老齡大鼠皮膚和血清SOD的影響[J].醫藥學報,2005,33(4):41-42.

[9]Aslan M,Cosar N,Celik H,et al.Evaluation of oxidative status in patients with hyperthyroidism[J].Endocrine,2011,40(2):285-289.

[10]Abalovich M,Llesuy S,Gutierrez S,et al.Peripheral parameters of oxidative stress in Graves′ disease:the effects of methimazole and 131 Iodine treatments[J].Clin Endocrinol:Oxf,2003,59(3):321-327.

[11]Rostami R,Aghasi MR,Mohammadi A,et al.Enhanced oxidative stress in Hashimoto′s thyroiditis:inter-relationships to biomarkers of thyroid function[J].Clin Biochem,2013,46(4/5):308-312.

[12]宋長虹.甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀減癥患者氧化應激指標變化分析[J].中國醫學創新,2012,9(27):61-62.

[13]Jauniaux E,Hempstock J,Greenwold N,et al.Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies[J].Am J Pathol,2003,162(1):115-125.

Correlation among urinary iodine,SOD and thyroid hormone in pregnant women with thyroid diseases and their influence on pregnant outcome*

LIUWeiling,LIUWeiqi△,LIUYiqun,RANJiangfan,XIEMeizhen,ZHAODong,HUHe,LIZhiquan

(ChanchengDistrictCentalHosptial,Foshan,Guangdong528000,China)

Objective To investigate the relations among urinary iodine level,superoxide dismutase(SOD) activity and thyroid hormone levels in pregnant women with thyroid diseases and to explore the relation between thyroid diseases and oxidative stress so as to provide a basis for preventing adverse pregnancy outcome in pregnant women with thyroid diseases.Methods A total of 450 pregnant women undergoing the outpatient antenatal check-up in our hospital were randomly chosen,including 300 cases in the disease group and 150 cases in the control group.Five mL of venous blood and once next morning urine sample were collected from each case.The levels of thyroid hormones and thyroid autoantibodies were determined by using the electrochemiluminescence method.The urinary iodine concentration was measured by adopting the iodine catalyed As-Ce reaction principle.The SOD activity was determined by using the pyrogallol autoxidation method.Results The SOD level of the control group was significantly higher that of the disease group,the difference was statistically significant(P<0.05);the SOD level in the iodine replete group was significantly higher than that in the iodine group,the difference was statistically significant(P<0.05);the adverse pregnancy outcome in the thyroid disease pregnant women was than that in the control group with statistical difference(P<0.05).Conclusion The urinary iodine level,SOD activity and thyroid hormone levels in pregnant women with thyroid diseases have close relation.Timely treating thyroid diseases and oxidative stress reaction has an important significance in preventing the occurrence of adverse pregnancy outcome in pregnant women with thyroid diseases.

thyroid diseases; pregnant women; superoxide dismutase; oxidative stress; pregnant outcome

廣東省佛山市衛生和計劃生育局醫學科研課題(20160152)。

劉偉玲，女，主管技師，主要從事臨床免疫學檢驗方面的研究。△

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.22.005

A

1673-4130(2016)22-3105-04

2016-05-15

2016-08-08)