急性白血病患兒血漿D-D、FDP及FIB水平變化和臨床意義研究

范 芳，孫 新，張靜靜，潘凱麗

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，西安 710032)

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·臨床研究·

急性白血病患兒血漿D-D、FDP及FIB水平變化和臨床意義研究

范 芳，孫 新，張靜靜，潘凱麗△

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，西安 710032)

目的 探討急性白血病(AL)患兒血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及纖維蛋白原(FIB)水平的變化，及其在其病情狀態(tài)、療效觀察及預(yù)后判斷中的臨床意義。方法 將65例AL患兒依據(jù)小兒AL的診療標(biāo)準(zhǔn)分為初診組、化療緩解組、復(fù)發(fā)組，并與健康對(duì)照組進(jìn)行比較。采用膠體金方法測(cè)定其血漿D-D，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)方法測(cè)定其FDP、FIB水平，觀察各組血漿D-D、FDP及FIB水平的變化。結(jié)果 與健康對(duì)照組比較，AL初診組、復(fù)發(fā)組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著升高(P<0.05)，而化療緩解組與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與初診組比較，化療緩解組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著降低(P<0.05)，而復(fù)發(fā)組上述指標(biāo)則顯著升高(P<0.05)；與化療緩解組比較，復(fù)發(fā)組上述指標(biāo)顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 AL患兒在初診、復(fù)發(fā)時(shí)D-D、FDP及FIB水平顯著升高，化療完全緩解時(shí)則降為正常，說(shuō)明AL初診、復(fù)發(fā)時(shí)存在不同程度的凝血與纖溶系統(tǒng)激活，有繼發(fā)纖溶亢進(jìn)；而隨著化療完全緩解后，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)解除，提示小兒AL血漿D-D、FDP及FIB與病情狀態(tài)密切相關(guān)，可作為其病情判斷、化療效果及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。

小兒急性白血病； D-二聚體； 纖維蛋白原降解產(chǎn)物； 纖維蛋白原

急性白血病(AL)的發(fā)病率占兒童腫瘤第1位，目前在我國(guó)年發(fā)病率約為2.76/10萬(wàn)，近年來(lái)發(fā)病率有逐步增高的趨勢(shì)。AL最常見并發(fā)癥為嚴(yán)重出血，是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因。出血的原因包括血管內(nèi)皮損傷、血小板功能障礙、凝血異常、抗凝及纖溶系統(tǒng)激活等[1]，而高凝狀態(tài)是AL患兒并發(fā)血栓或出血的重要發(fā)病機(jī)制之一[2]。筆者通過(guò)檢測(cè)65例AL患兒血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及纖維蛋白原(FIB)水平變化，探討AL患兒化療前后的血凝狀態(tài)及纖溶活性改變，為AL患兒的病情發(fā)展、化療效果及預(yù)后評(píng)估提供新的有效參考指標(biāo)，并期望為深化認(rèn)識(shí)小兒AL發(fā)病機(jī)制、提高化療效果及防止復(fù)發(fā)提供新思路和潛在的治療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月至2015年6月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科住院、經(jīng)確診和化療的65例AL患兒。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：初診組年齡<14歲,初診患兒的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合MICM診斷標(biāo)準(zhǔn)。化療緩解組及復(fù)發(fā)組標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版。其中男36例，占55.4%；女29例，占44.6%；診斷時(shí)年齡最小為6月，最大為12歲零6個(gè)月；其中小于1歲2例，占3.1%；1～6歲39例，占60%；6～14歲為24例，占36.9%。健康對(duì)照組：選擇同期本院兒科進(jìn)行體檢的健康兒童30例，無(wú)心、肝、腎等器質(zhì)性疾病，測(cè)定前2周未服用任何藥物。

1.2 方法 清晨采集所有兒童空腹肘部或頸外靜脈血2 mL，沿試管壁緩慢注入裝有3.18%枸櫞酸鈉的試管中，充分混勻，3 000 r/min離心10 min，分離血漿用于檢測(cè)D-D、FDP及FIB，上述指標(biāo)的檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科用同一方法及試劑完成。

2 結(jié) 果

與健康對(duì)照組比較，初診組、復(fù)發(fā)組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著升高(P<0.05)，而化療緩解組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與初診組比較，化療緩解組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著降低(P<0.05)，而復(fù)發(fā)組上述指標(biāo)則顯著升高(P<0.05)；與化療緩解組比較，復(fù)發(fā)組患兒上述指標(biāo)則顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血漿D-D、FDP、FIB水平的比較

3 討 論

大部分初發(fā)AL患兒存在凝血功能異常，且病情變化與凝血功能的改變密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞對(duì)周圍組織的侵襲、轉(zhuǎn)移等因素，均可導(dǎo)致體內(nèi)凝血機(jī)制的改變，易形成高凝或出血。凝血功能的改變也可影響腫瘤細(xì)胞的表型和活性，從而使腫瘤細(xì)胞在局部增殖、浸潤(rùn)甚至向其他部位轉(zhuǎn)移[3]，腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)能力取決于其自身的纖溶亢進(jìn)程度[4]。白血病患者常有不同程度的出血傾向，血漿D-D、FIB及FDP是凝血和纖溶系統(tǒng)常用指標(biāo)。D-D為纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，作為交聯(lián)纖維蛋白單體的特異性降解產(chǎn)物，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一[5]，其升高特異性地反映體內(nèi)纖溶活性增強(qiáng)和凝血酶生成增多，標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，是體內(nèi)繼發(fā)纖溶亢進(jìn)敏感而特異的指標(biāo)[6]。FIB是1種由肝臟合成、具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是纖維蛋白的前體，參與完成凝血過(guò)程。FDP是纖維蛋白或FIB被纖溶酶降解的產(chǎn)物,是綜合反映纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)。出血是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見臨床癥狀，纖溶系統(tǒng)異常是血液系統(tǒng)惡性疾病患的重要特征[7]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AL患兒在化療前、復(fù)發(fā)時(shí)，血漿D-D、FDP、FIB水平顯著升高，與健康對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示AL患兒在初診、復(fù)發(fā)時(shí)體內(nèi)存在顯著凝血活性增強(qiáng)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。化療緩解后，血漿D-D、FDP、FIB水平較化療前顯著降低(P<0.05)，與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明經(jīng)化療后體內(nèi)凝血和纖溶異常得到了糾正。病情復(fù)發(fā)時(shí)，上述指標(biāo)則顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示患兒自身的凝血纖溶系統(tǒng)再次出現(xiàn)異常。Cielinska等[8]隨訪觀察142 例AL患者的病程，發(fā)現(xiàn)初治AL患兒血漿D-D水平顯著增高，隨著化療后疾病的緩解血漿D-D水平可恢復(fù)正常；當(dāng)白血病治療耐藥或復(fù)發(fā)時(shí)，D-D水平可出現(xiàn)再次升高，與本研究部分結(jié)果相符。近期有研究發(fā)現(xiàn)，血漿FDP在患癌時(shí)增高，可增強(qiáng)血小板對(duì)癌細(xì)胞的黏附，從而利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)患兒血漿FDP水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，其由高到低可作為腫瘤受到控制的信號(hào)；FDP及FIB水平繼續(xù)升高往往預(yù)示著腫瘤有轉(zhuǎn)移的傾向[9]。

AL患兒出現(xiàn)凝血、纖溶功能異常可能與以下因素有關(guān)：(1)白血病細(xì)胞含癌性促凝物質(zhì)[10]，此類物質(zhì)已被證實(shí)為半胱氨酸蛋白酶類物質(zhì)。(2)白血病細(xì)胞在接受化療或自身免疫機(jī)制的作用下釋放自身的促凝物質(zhì)，激活凝血纖溶系統(tǒng)[6，11]。(3)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放大量纖溶酶原激活物，引起繼發(fā)的纖溶亢進(jìn)[12]。(4)白血病細(xì)胞可分泌彈性蛋白酶和相關(guān)炎性因子，減少纖溶系統(tǒng)抑制物水平，加重纖溶亢進(jìn)[13]。(5)白血病患兒常常合并嚴(yán)重感染，加重凝血、纖溶功能的異常。本研究結(jié)果顯示，AL初治組血漿D-D水平和FDP、FIB水平高于健康對(duì)照組，而化療緩解組，血漿D-D水平和FDP、FIB水平顯著降低，復(fù)發(fā)組上述指標(biāo)則顯著增高。提示血漿D-D、FDP、FIB水平一定程度上反映AL患兒體內(nèi)白血病細(xì)胞負(fù)荷和病情演變，AL患兒上述指標(biāo)隨著治療無(wú)效、病情復(fù)發(fā)、病情加重或死亡而升高，可作為AL判斷療效及預(yù)后的指標(biāo)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對(duì)AL患兒進(jìn)行血漿中D-D、FDP、FIB的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)于AL患兒的病情判斷、療效觀察及預(yù)后判斷均具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]唐曉鈺.初發(fā)急性白血病患者的凝血指標(biāo)異常狀況分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2015,30(3):460-462.

[2]LeinoeEB,HoffmannMH,KjaersgaardE,etal.Predictionofhaemorrhageintheearlystageofacutemyeloidleukaemiabyflowcytometricanalysisofplateletfunction[J].BrJHaematol,2005,128(4):526-532.

[3]劉健,歐陽(yáng)清.小兒急性白血病vWF、D-二聚體的檢測(cè)及臨床意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012,33(13):1657-1658.

[4]瞿文,門劍龍.急性白血病患者凝血功能變化及意義[J].天津醫(yī)藥,2007,35(5):2376-2377.

[5]ShitritD,IzbickiG,ShitritAB,etal.NormalD-dimerlevelsinpatientswithlatenttuberculosisinfection[J].BloodCoagulFibrinolysis.2005,16(1):85-87.

[6]仇倩瑤,沈丹文,曾曉穎,等.惡性血液病中D-二聚體及FDP的檢測(cè)[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1997,17(5):354.

[7]HanAR,LeeHR,ParkBB,etal.Lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome:clinicalfeaturesandtreatmentoutcome[J].AnnHematol,2007,86(7):493-498.

[8]CielinskaS,UrbaniakKD,KielbinskiM,etal.ObservationofDdimerlevelsinserumofpatientswithacuteleukemia[J].PolArchMedWewn,2000,103(1/2):7-14.

[9]朱武凌,范秉琳.肝癌患者高纖維蛋白原血癥及其原因分析[J].中華血液學(xué)雜志,2004,25:180-182.

[10]HairGA,PadulaS,ZeffR,etal.Tissuefactorexpressioninhumanleukemiacells[J].LeukemiaRes,1996,20(1):1-11.

[11]OudijkEJ,NieuwenhuisHK,BosR,etal.ElastasemediatedfibrinolysisinacutePromyelocyticleukemia[J].ThrombHaemost,2000,83(6):906-908.

[12]朱霞,張珍瓊,莫?jiǎng)俑?等.惡性血液病患者血漿D-二聚體與FDP的檢測(cè)及其意義[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,17(2):246.

[13]KhoranaAA,FrancisCW,CulakovaE,etal.Thromboembolismisaleadingcauseofdeathincancerpatientsreceivingoutpatientchemotherapy[J].ThrombHaemost,2007,5(3):632-634.

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.21.044

A

1673-4130(2016)21-3059-02

2016-03-21

2016-05-26)

△通訊作者，E-mail：kailipan@fmmu.edu.cn。