IgG4相關性疾病臨床特征分析*

姚春容 崔貝貝 林輝 薛麗佳 朱利君 劉毅

(1. 廣元市第一人民醫(yī)院風濕免疫科， 四川 廣元 628017；2. 四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科， 四川 成都 610041)

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·論著·

IgG4相關性疾病臨床特征分析*

姚春容1崔貝貝2林輝2薛麗佳2朱利君2劉毅2

(1. 廣元市第一人民醫(yī)院風濕免疫科， 四川 廣元 628017；2. 四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科， 四川 成都 610041)

目的 針對IgG4相關性疾病(IgG4-RD)的臨床特點、影像學特征、組織病理學表現(xiàn)及預后進行分析，為IgG4-RD的診斷及治療提供依據(jù)。方法 回顧性收集2011～2015年在四川大學華西醫(yī)院診治的48例診斷為IgG4相關性疾病患者臨床資料，統(tǒng)計分析該病患者癥狀，血清IgG和IgG4、腫瘤血清學標志物及自身抗體表達，總結該病患者CT、MRI、超聲等影像學特點，隨訪疾病預后。結果 48例IgG4-RD平均年齡(50±16)歲，其中男女比例為1.5∶1，血清IgG4水平在0.05～80.5 g/L之間。淋巴結受累患者最多，14例患者伴有多部位受累。共有47例患者進行組織病理學檢查，主要表現(xiàn)為淋巴漿細胞浸潤及纖維化形成，IgG4+細胞>10個高倍視野。38例患者進行糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，激素減量后，2例患者疾病復發(fā)。結論 IgG4-RD是多器官受累的自身免疫病，受累臟器IgG4陽性漿細胞浸潤是其主要特點，及時應用糖皮質激素及免疫抑制劑可有效緩解病情。

自身免疫疾病； 糖皮質激素； lgG4相關性疾病

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種多系統(tǒng)受累的炎癥性纖維化性疾病，最早由Hamano等[1]于2001年在自身免疫性胰腺炎中報道。IgG4-RD的臨床特征表現(xiàn)為受累組織或器官彌漫性或局灶性腫大,血清IgG4濃度常升高，受累組織或器官中大量淋巴漿細胞浸潤，席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎為其組織病理學特點[2]。臨床表現(xiàn)缺乏特征性，易與干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎等其他自身免疫病、腫瘤等混淆，組織病理學檢查對診斷具有重要的臨床意義。本研究對48例IgG4-RD患者的臨床資料進行了回顧性分析，總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2011～2015年在四川大學華西醫(yī)院診治的48例診斷為IgG4相關疾病患者臨床資料，統(tǒng)計分析該病患者癥狀，血清IgG和IgG4、腫瘤血清學標志物及自身抗體表達，總結該病患者CT、MRI、超聲等影像學特點，隨訪疾病預后。

1.2 方法 ①臨床資料采集：包括臨床資料(發(fā)病時程、癥狀、體征、伴隨疾病及并發(fā)癥)，一般實驗室檢查，腫瘤血清學、血清IgG和IgG4、自身免疫抗體及感染(細菌、病毒、結核等)檢查。腹部、淚腺、腮腺及涎腺等部位超聲，胸腹部及特殊部位如眼眶、氣管等CT及MRI檢查。治療方案包括糖皮質激素起始劑量、維持時間、減量方法及維持劑量，免疫抑制劑種類、劑量及療程，隨訪患者臨床癥狀、體征、血清IgG、IgG4等指標以判斷預后。②組織病理學檢測：病例中所有患者組織病理學診斷均來自四川大學華西醫(yī)院病理科，病理切片采用蘇木素-伊紅(HE)染色和IgG4免疫組織化學染色。③隨訪資料：收集在風濕免疫科住院及門診診治患者資料，少數(shù)患者電話問詢預后。隨訪時間最長者3年，最短半年。

1.3 診斷步驟 符合日本研究委員會[3]提出的診斷標準共27例，符合臨床表現(xiàn)及病理學診斷標準的18例，符合臨床表現(xiàn)及血清學標準的3例。所有患者腫瘤血清學標志物陰性，血清ANA陰性，骨髓病理及組織病理學檢查排除血液學和實質臟器腫瘤。

2 結果

2.1 一般資料 48例患者年齡15～82歲，平均(50±16)歲，男性29例，女性19例，男女比例為1.5∶1。符合日本診斷標準27例，其中男性19例，女性8例，年齡17～82歲，平均(50±19)歲，男女比例為2.4∶1。符合臨床診斷的21例患者中男性10例，女性11例，年齡15～80歲，平均(50±17)歲，男女比例為0.9∶1。

2.2 臨床特點 主要受累臟器組織為淋巴結(15例，31%)，胰腺(10例)、淚腺(3例)、涎腺(2例)等外分泌腺體(15例，31%)，膽管(5例，11%)，腎(3例，7%)，后腹膜(2例，4%)，眶周(2例，4%)，皮膚(2例，4%)，肝(1例，2%)，肺(1例，2%)，牙齦(1例，2%)，十二指腸(1例，2%)。臨床表現(xiàn)以淋巴結腫大、臟器腫塊、發(fā)熱、體質量減輕及受累器官特異性表現(xiàn)為主(表1)。48例患者IgG平均值為(29.9±19.3) g/L(9.27～88.7g/L)，IgG4平均值為(11.9±18.5) g/L(0.05～80.5g/L)。單一器官受累的患者31例，17例(35%)患者伴有多部位受累；其中1種器官受累者31例(64%)，2種器官受累者9例(19%)，3種器官受累者7例(15%)，>4種器官受累者1例(2%)。

2.3 影像學表現(xiàn) 42例患者行超聲檢查，其中16例(38%)患者表現(xiàn)為臟器腫大或占位性病變，12例(29%)淺表淋巴結腫大。33例患者行胸部CT檢查，其中10例(30%)顯示為肺部結節(jié)、肺滲出實變影、縱膈和肺門淋巴結腫大。行腹部CT和腹部MRI檢查分別為27例和11例，其中21例(78%)腹部CT及11例(100%)腹部MRI均顯示為腹腔淋巴結長大，肝、膽、胰受累均顯示肝內外膽管擴張、管壁增厚強化，膽總管壁增厚強化、管腔變窄，胰腺腫大、主胰管擴張，腹腔、腹腔臟器及腹膜后大血管旁淋巴結增多、增大。5例行腮腺、涎腺CT，其中2例(40%)腮腺、涎腺受累者顯示為多個點狀稍高密度影并強化、周圍淋巴結長大。5例行眼眶CT，淚腺受累者顯示為淚腺彌漫性增大伴強化，眶周受累者顯示為雙眼外突、雙眼外肌肌腹腫脹增粗、雙側視神經(jīng)眶內段增粗，球后脂肪增多。1例氣管受累者行頸部CT，表現(xiàn)為氣管管腔狹窄，管周軟組織影環(huán)繞并強化、淋巴結增大。5例行正離子發(fā)射斷層掃描CT(PET-CT)檢查，受累部位均顯示為糖代謝增高。

2.4 組織病理學 47例患者(98%)進行了組織病理學檢查，病理組織分別為29例骨髓、15例淋巴結、4例皮膚、3例腮腺、3例肝臟、3例胰腺、3例腎臟、3例涎腺、2例眼眶、2例鼻腔、1例牙齦、1例肺、1例胸膜、1例回盲部。41例(87%)存在淋巴漿細胞浸潤、23例(49%)席紋狀纖維化形成及9例(19%)閉塞性靜脈炎。胰腺、淋巴結、眶周等組織中可發(fā)現(xiàn)閉塞性靜脈炎。所有IgG4免疫組織化學染色均顯示IgG4+漿細胞>10個高倍視野，IgG4/IgG比值>10%。

2.5 預后及治療 48例患者中共有38例(79%)患者接受了激素治療，28例(58%)同時接受激素及免疫抑制劑治療。糖皮質激素初始劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，逐漸減量，至4～6個月后漸減至5～15 mg/d并維持治療，最長維持者達3年。免疫抑制劑治療包括9例復方環(huán)磷酰胺片(50～100 mg，每天1次或隔日1次)，7例環(huán)磷酰胺(1.0～1.2 g，每月1次)， 3例硫唑嘌呤(1～2 mg/(kg·d)，3例嗎替麥考酚酯(500～750 mg，每天2次)，6例甲氨蝶呤(每周10～15 mg)。其中6例服用甲氨蝶呤或復方環(huán)磷酰胺片的患者同時服用硫酸羥氯喹(200 mg，每天2次)。10例患者行手術治療，2例患者術后未予激素及免疫抑制劑治療，1例為胰腺受累患者，行胰體尾部切除術，1例為膽管受累患者，行內鏡下逆行性胰膽管造影(ERCP)、支架植入及膽道清理術。2例患者術后隨訪病情穩(wěn)定，無復發(fā)。

2例患者在激素減量過程中復發(fā)，1例為牙齦受累患者，外院服用地塞米松(1.5 mg，每天3次)病情好轉，激素減量(地塞米松1.5 mg，每天1次)時病情復發(fā)。入院后予強的松(20 mg，每天1次)和復方環(huán)磷酰胺片(50 mg，每天1次)治療，激素逐漸減量(7.5 mg， 每天1次)維持，同時繼續(xù)復方環(huán)磷酰胺(50 mg，每天1次)，病情穩(wěn)定。1例為雙肺結節(jié)、腹膜后纖維化患者，激素減量(15 mg，每天1次)并自行停用免疫抑制劑時病情復發(fā)，激素加量(50 mg，每天1次)，同時服用嗎替麥考酚酯(750 mg，每天2次)病情穩(wěn)定。

表1 48例IgG4相關性疾病患者不同受累臟器組織的臨床表現(xiàn)

3 討論

IgG4-RD是一種免疫介導的纖維炎癥性疾病，主要好發(fā)于胰腺、膽道、唾液腺、淚腺、后腹膜組織以及淋巴結[4]。其臨床特點為患者血清IgG4升高、受累組織和器官由于大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，伴有席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎等。臨床上常無特殊癥狀，不同部位可有相應的癥狀，一個或多個器官受累(包括肺、腎、胰腺等)，多數(shù)伴有血清IgG4水平升高，糖皮質激素治療對病情有一定程度的緩解，但容易復發(fā)[5]。2012年日本提出IgG4-RD診斷分類標準，需要排除各個器官的惡性腫瘤以及與IgG4-RD具有相似臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，組織病理學檢查對于診斷非常重要。因此，本研究中在排除風濕免疫性疾病、感染和腫瘤性疾病后，符合日本研究委員會標準27例，臨床標準21例，經(jīng)大于半年隨訪，結果顯示糖皮質激素及免疫抑制劑對IgG4-RD患者治療效果較好。部分IgG4-RD患者以單一組織或器官受累并持續(xù)多年，但多器官受累患者的文獻報道亦并不少見。Kawano等[6]觀察41例IgG4-RD患者，平均受累器官為3.4個。在本項研究中，31例(64.5%)患者為單一器官受累，17例(35.5%)患者伴有多臟器受累，最多受累器官數(shù)為4個，故本研究也證實IgG4-RD受累臟器廣泛，臨床譜提示是系統(tǒng)性疾病。

IgG4-RD多以組織器官腫塊為主要臨床特征，需根據(jù)組織病理和免疫組化以鑒別是腫瘤還是IgG4-RD引起的腫塊性占位。2015年日本組織了42名專家制定了IgG4相關性疾病的管理共識[7]，該共識建議根據(jù)活檢病理結果確診，從而排除惡性腫瘤以及IgG4-RD具有相似臨床表現(xiàn)和病理特征的疾病。本研究中有3例在起病時被診斷為惡性腫瘤，其中1例因腹痛2月余就診的患者，入院后行上腹部增強MRI及全身PET-CT均提示胰腺癌伴鄰近胃體及腸系膜受累。胰腺穿刺病理結果提示慢性炎癥伴血管炎和肉芽腫形成及纖維組織增生。免疫組化提示IgG4+的漿細胞>100個/高倍視野，明確診斷為IgG4相關性自身免疫性胰腺炎。服用糖皮質激素后腹痛等癥狀好轉。

淋巴結是IgG4-RD容易累及的部位，其他組織受累時常伴發(fā)淋巴結腫大。IgG4相關性淋巴結病組織病理學可分為5種亞型：Castleman病型、反應性濾泡增生型、濾泡間漿細胞及免疫母細胞增多型、生發(fā)中心進行性轉化型以及炎性假瘤型[8]。本研究中15例患者有淋巴結受累，1例患者因淋巴結腫大20余年，雙眼瞼腫脹10余年就診。5年前于眼科診斷為“雙眼炎性假瘤”，服用激素后癥狀好轉，停用激素后病情復發(fā)。入院后行雙眼CT提示雙眼瞼腫脹，雙眼外突，各眼外肌肌腹腫脹增粗，球后脂肪增多，雙側淚腺組織稍腫脹，雙側視神經(jīng)眶內段增粗，考慮炎性假瘤。腋窩淋巴結病理結果提示濾泡間大量漿細胞浸潤，IgG4+的漿細胞>300個/高倍視野。

影像學檢查如CT、MRI、全身PET-CT等在IgG4-RD導致的自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、眼眶炎性假瘤等病變的診斷和評價中發(fā)揮著重要作用[9-12]。近年來，全身PET-CT廣泛應用于臨床，在IgG4-RD的診斷及病情評估中發(fā)揮了非常重要的作用。馮非等[13]報道了14例IgG4相關性疾病患者，行全身PET-CT檢查可發(fā)現(xiàn)IgG4-RD患者多個器官或組織受累，且能很好地顯示全身器官及組織受累的形態(tài)和代謝改變，對IgG4-RD的診斷、病情評估、預后隨訪等有較高的臨床價值。本研究中有5例行全身PET-CT檢查，均顯示受累臟器18F-FDG攝取增高，淚腺、腮腺、胰腺、膽管及腹膜后組織等受累具有明顯的特征性。

IgG4-RD的治療規(guī)范目前仍缺乏循證依據(jù)，2015國際共識指出部分無臨床表現(xiàn)的淋巴結腫大和輕度頜下腺腫大的患者可予以觀察，但文獻報道膽道、腎、腹膜后腔、腸系膜等器官受累即使僅有亞臨床表現(xiàn)也會導致嚴重、不可逆轉的后遺癥[14-16]。部分器官受累后疾病進展迅速的需緊急治療。糖皮質激素為活動性IgG4-RD患者誘導緩解的一線治療，但激素使用的初始劑量、初始劑量維持時間、減量方法、維持劑量及停藥指征尚無統(tǒng)一標準。日本學者建議IgG4相關性胰腺炎患者初始治療劑量為潑尼松0.6 mg/(kg·d)，逐漸減量，3年內維持劑量為2.5～5 mg/d[ 17-18]。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血清IgG及IgG4檢測及受累組織器官影像學檢查每1～2周減量 5 mg，經(jīng)過3～6個月減為維持劑量 2.5～5 mg/d，維持治療至少3年后停藥可明顯降低疾病復發(fā)率[19]。本研究中依據(jù)不同受累器官及其并發(fā)癥，初始劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，維持1月后逐漸減量，同時加用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等免疫抑制劑治療，4～6月后激素減量至5～15 mg/ d維持，最長維持時間3年，大部分患者病情平穩(wěn)。少數(shù)患者停用激素后復發(fā)，激素加量及加用免疫制劑后病情好轉。

4 結論

IgG4-RD受累組織廣泛，臨床表現(xiàn)各異，患者常就診于腫瘤科、感染科、消化內科、眼科、肝膽胰腺外科、頜面外科、皮膚科等臨床各個科室，易誤診為腫瘤、感染、消化系統(tǒng)或其他自身免疫性疾病等，及時行血清學IgG4水平檢測及組織病理學檢查對疾病的診斷有較高價值[20]，避免不必要的手術及創(chuàng)傷。通過病例的介紹與總結累積臨床經(jīng)驗，可進一步探究IgG4-RD的病因、發(fā)病機制、診斷標準與有效的治療方案。

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(收稿： 2016-07-01； 修回： 2016-07-31； 編輯： 張文秀)

Clinical analysis of patients with IgG4-related disease

YAO Chunrong1，CUI Beibei2，LIN Hui2，et al

(1DepartmentofRheumatologyandImmunology,GuangyuanFirstPeople'sHospital,Guangyuan628017,Sichuan,China;2DepartmentofRheumatologyandImmunology,WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Objective To respectively summarize clinical, radiographic, and histopathological features of patients with IgG4 related disease (IgG4-RD) and treatments for the diseases．Methods 48 patients with IgG4-RD hospitalized in West China Hospital of Sichuan University from 2011 to 2015 were enrolled into this respective study. Symptoms and laboratory tests, such as IgG, IgG4 and antibodies, of patients were reviewed. The characteristics of radiologic images and ultrasound were summarized. Following up of patients were also recorded. Results Among all the subjects，the ratio of male to female was 1.5:1, while the mean age was (50±16) years old. The serum level of IgG4 ranged from 0.05 to 80.5 g/L. The most frequently involved organ was lymph gland．14 patients presented more than two organ impaired. Histopathological findings showed infiltration of various cells in tissues，including lymphocytes, IgG+ plasma cells, IgG4+ plasma cells and diffuse fibrosis．The IgG4+ plasma cells were over 10/high power fields(HPF)．Good responses to glucocorticoid in combination with immunosuppressants were observed, except 2 patients with relapsing．Conclusion IgG4-RD is an autoimmune disease affecting multiple organs，and increased IgG4 positive plasma cells is a characteristic feature of the disease．This disease can be effectively alleviated by proper use of glucocorticoid.

Autoimmune diseases； Glucocorticoids; IgG4-related disease

國家自然科學基金(81102274)；四川省科技廳國際合作項目(2014HH0027)；成都市科技攻關項目(10GGYB644SF-023)

林輝，副教授，本刊審稿專家，E-mail：lhacd@163.com

R 593.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.012