Ⅱ型糖尿病患者胰島素強化治療對頸動脈內膜中層厚度及血清胱抑素 C水平的影響*

劉宜東 鐘曉衛 李華琦 傅徐泉 嚴同 陳利鴻 楊梅

(成都市第三人民醫院內分泌科， 四川 成都 610031)

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·論著·

Ⅱ型糖尿病患者胰島素強化治療對頸動脈內膜中層厚度及血清胱抑素 C水平的影響*

劉宜東 鐘曉衛 李華琦 傅徐泉 嚴同 陳利鴻 楊梅

(成都市第三人民醫院內分泌科， 四川 成都 610031)

目的 探討Ⅱ型糖尿病患者胰島素強化治療控制血糖對于頸動脈內膜中層厚度(CCA-IMT)、血清胱抑素 C (Cys-c)的影響程度。方法 選擇88例Ⅱ型糖尿病患者，隨機均分為強化組和對照組，每組 44 例，強化組給予胰島素強化治療，對照組給予口服降糖藥物治療；在治療3、6個月后比較兩組患者的CCA-IMT、Cys-c、HbA1c等相關指標的變化情況。結果 所有患者經過治療后，CCA-IMT、Cys-c、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標都較治療前有所下降，且Cys-c、HbA1c強化組較對照組下降更明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論 降糖治療對大血管病變有益處，但胰島素強化治療較口服降糖藥對其大血管并發癥進展的控制無優勢。

Ⅱ型糖尿病； 胰島素強化治療； 頸動脈內膜中層厚度； 血清胱抑素C

近年糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的慢性疾病之一。而糖尿病慢性并發癥尤其是大血管病變，造成患者傷殘和死亡率顯著升高，昂貴的醫療費用也會帶來沉重的經濟負擔。有研究表明，炎癥參與了動脈硬化的發生和發展[1]，其發病機制主要涉及細胞外基質(ECM)降解和血管壁重構；炎癥介質可刺激血管平滑細胞促使其分泌組織蛋白酶 S、K和半胱氨酸蛋白酶等。半胱氨酸蛋白酶具有促彈性組織解離特性，能在血管彈力蛋白損傷處過度表達。血清胱抑素 C(Cys-C)的生理功能是調節半胱氨酸蛋白酶的活性，影響中性粒細胞的遷移，參與炎性反應，抑制酶和激素前體的活性，參與細胞外基質的產生與降解、血管壁蛋白酶與抗蛋白酶的動態平衡，抑制組織蛋白酶，參與血管壁基質重構。研究表明，在Ⅱ型糖尿病合并大血管病變的患者其Cyc-C水平升高[2]。頸動脈內膜中層厚度(CCA-IMT)是目前用于評價動脈粥樣硬化的重要指標之一，可以反映動脈粥樣硬化的負荷程度，而多危險因素共同干預能顯著延緩Ⅱ型糖尿病患者頸總動脈內膜中膜厚度的進展[3]，減少動脈粥樣硬化及心血管終點事件的發生。為進一步探討強化胰島素治療對糖尿病大血管病變的影響，本研究選擇我科收治的相關Ⅱ型糖尿病病例，以觀察不同降糖方案下頸總動脈內膜中層厚度及血清胱抑素 C的變化并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例為2013年2月～2014年12月我院內分泌科收治的住院Ⅱ型糖尿病病人，糖尿病按1997年美國糖尿病學會(ADA) 制定的診斷標準[4]，將患者隨機分為將患者隨機分為強化組和對照組，每組48例。其中，強化組48例中，男26例，女22例； 年齡51～66歲，平均59.1歲；病程4～8年， 平均5.1年。對照組48例中，男29例，女19例；年齡50～65歲，平均58.8歲；糖尿病病程5～7年，平均5.5年。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、治療前糖化血紅蛋白等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會通過，兩組患者知情并自愿參加本次臨床研究,并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 基礎治療：兩組患者均給予糖尿病健康教育、戒煙、戒酒、飲食控制、適當運動、調整血脂等基礎治療。降糖治療：強化治療組給予門冬胰島素三餐前皮下注射聯合甘精胰島素睡前(22：00)皮下注射以控制血糖(空腹血糖5～6 mmol/L，餐后2 h血糖5～8 mmol/L)，在治療過程中根據患者病情及時調整藥物劑量；對照組患者給予口服降糖藥物，主要使用磺脲類藥物格列美脲進行治療，根據患者病情變化增減劑量，并酌情加用阿卡波糖和(或)二甲雙胍口服治療。

1.2.2 頸部血管超聲檢查 治療前后檢測患者頸總動脈內膜中層厚度(CCA-IMT)及血流峰值速度的變化，血流動力學檢測采用西門子Acuson S2000 型彩色多普勒顯像儀，于治療前后檢測患者的平均頸總動脈內膜中膜厚度(CCA-IMT)、收縮峰值血流速度(Vmax)、舒張末期最小血流速度(Vmin)、阻力指數(RI),測量三次取平均值[5]。所有患者治療前后血管檢測均由技術熟練的彩超室醫師單獨操作，固定患者檢測體位、血管的檢測部位和角度，重復性良好。

1.2.3 Cys-c及其他生化指標的測定 所有病例均抽取清晨空腹靜脈血進行Cys-c、TG、TC等指標檢測，用日立7600全自動生化分析儀測定，其中Cys-c測定采用免疫比濁法；HbA1c使用美國伯樂公司全自動糖化血紅蛋白檢測儀VARIANTII 檢測；C肽測定使用德國羅氏e601全自動化學發光儀。

2 結果

2.1 兩組治療前后頸總動脈血流速度、阻力指數比較 強化組患者治療3月及6月后，收縮峰值血流速度、舒張末期最小血流速度增加，阻力指數降低，與治療前相比差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前后亦有明顯改善(P<0.05)，且治療后強化組與對照組比較，血液流變學指標有差異(P<0.05)，見表1。

表1 患者治療前后頸總動脈血流速度、阻力指數比較±s)

2.2 兩組治療前后平均頸動脈內膜中層厚度比較 兩組患者平均頸動脈內膜中層厚度隨治療進展變薄，但在治療3月時與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05)，而在治療6月后與治療前及治療3月時相比，差異有統計學意義(P<0.05)，但其強化組和對照組之間無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 患者治療前后平均頸動脈內膜中層厚度比較±s)

2.3 兩組治療前后糖化血紅蛋白、血脂、血清胱抑素C指標比較 在強化組患者中治療3月及6月后，糖化血紅蛋白與治療前相比差異均有統計學意義(P<0.05)，對照組治療前后差異有統計學意義(P<0.05)，同時治療后3月及6月強化組與對照組比較，糖化血紅蛋白均有差異(P<0.05)；此外血清胱抑素 C在強化治療組經3月治療后，與治療前相比差異均有統計學意義(P<0.05)，而3～6月治療中，血清胱抑素 C雖有進一步改善，但此前相比變化無顯著性差異(P>0.05)，對照組呈類似表現，但治療后強化組與對照組比較，血清胱抑素 C指標有顯著性差異(P<0.05)；對甘油三酯及總膽固醇，在治療3月時與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.05)，在治療6月后與治療前及治療3月時相比，差異有統計學意義(P<0.05)，但強化組和對照組之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 患者治療前后代謝指標的比較±s)

2.4 兩組治療前后C 肽水平比較 兩組患者經治療6月后的 C 肽水平均較治療前明顯升高差異有統計學意義(P<0.05)，且強化組的改善情況要優于對照組，差異亦具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 患者治療前后平血清C肽的比較

3 討論

糖尿病大血管合并癥是導致患者死亡率增加、致殘的主要原因[6]，而引起大血管病變的主要危險因素包括高血糖、脂代謝紊亂、高血壓等多因素作用[7]。長期高血糖通過與蛋白質氨基間非酶促性可逆的鏈重排反應，產生糖基化早期產物，進一步再與蛋白質游離氨基不可逆反應產生糖基化終末產物(AGE)，AGE能夠與膠原及其他結構蛋白產生交聯反應，增加了膠原的剛性，使動脈壁順應性降低；糖基化的膠原可在血管壁上形成網狀結構，通過共價捕獲LDL發生氧化，再被巨噬細胞的清道夫受體所識別而攝取，產生泡沫細胞。進而形成動脈粥樣硬化斑塊，斑塊突入血管腔，造成血管狹窄，若斑塊破裂，可誘發血栓形成，引起嚴重臨床事件[8]。CCA-IMT增加是臨床心血管病變發生發展的必然階段，并且是亞臨床動脈粥樣硬化以及心血管疾病終點事件發生危險的一個重要預測因子[9]。在本項研究中，CCA-IMT隨血糖控制呈逐漸下降，但下降程度與降糖方案的選擇無關，表明通過血糖控制即可使CCA-IMT改善。但英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)后續研究表明：強化血糖控制組的心肌梗死和全因死亡率是降低的，強化治療的益處還是存在的，即所謂遺留效應，而糖尿病控制與并發癥研究(DCCT)的后續觀察也同樣支持遺留效應。因此，早期控制血糖達標更能使Ⅱ型糖尿病患者長期獲益[10-11]。

脂代謝紊亂為糖尿病患者動脈粥樣硬化發病機制中的主要物質基礎，進一步的流行病學研究證實，血脂異常是糖尿病患者發生冠心病的重要的獨立危險因素[12]。本項研究也觀察到，通過血糖控制有利于血脂代謝改善，糖尿病患者在監測血糖的同時，應定期監測血脂的變化，及時使用降低血脂藥物，降低膽固醇等致病因子在血中的含量，減少心血管事件的發生。

Cys-C 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的成員之一[13],是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，編碼Cys-C的基因屬于管家基因，能在所有的有核細胞內以恒定速度持續轉錄與表達，無組織特異性，可在體內以恒定速度產生，并存在于各種體液之中，不受年齡、性別、體重等因素影響。近年來研究[14]顯示，在多種腦血管病患者外周血中檢測出Cys-C的異常表達，并且發現Cys-C是動脈粥樣硬化形成的危險因素，與動脈粥樣硬化的發生、發展和預后密切相關。金啟輝等[14]研究結果亦顯示Cys-C是頸動脈內膜中層增厚的危險因素之一。其機制可能是由于Cys-C參與機體的炎癥反應,促使組織分泌蛋白酶S、K等,從而促進半胱氨酸蛋白酶在血管動脈彈力蛋白損傷處的過度表達,最終減少血管壁細胞外基質的降解而導致血管壁重構[15]。本研究通過對強化組及對照組觀察，表明隨血糖控制，血清Cys-c濃度呈現下降趨勢，這亦在強化組中表現更為明顯，因此強化血糖管理更有利于糖尿病大血管病變的危險因素控制，有利于炎癥介質的清除，改善炎癥狀態，延緩或阻止糖尿病大血管病變進展。但隨進一步觀察提示：在治療進程的早期 Cys-C 水平下降迅速，但在隨后治療的進程中Cys-C 水平下降速度明顯放緩，不管在強化組還是對照組均呈這一變化。因此在臨床治療中觀察血清Cys-c的水平變化提示降糖治療有利于延緩糖尿病大血管病變的進展，減少大血管病變的致殘率及致死率，但該項指標不能連續動態反應大血管并發癥的改變，故需聯合血管超聲等檢查綜合反應糖尿病大血管病變進展情況。

臨床研究表明，如果能夠減輕胰島β細胞的功能負荷，則能明顯保護和逆轉β細胞的功能[16]，從而延緩糖尿病進程。對初發的Ⅱ型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療，使患者的血糖得到較好的控制，能迅速減輕或者消除患者的葡萄糖毒性，從而快速恢復胰島β細胞功能[17]。目前早期強化降糖已被臨床廣泛接受和使用。本研究中，對兩組患者治療前后相關臨床指標進行比較，已體現出早期使用胰島素強化治療的獲益更為充分。

此外研究顯示[18]高血糖并不是發生血管病變的唯一危險因素，因此單一控制某一個因素并不能減少心血管事件的發生。而針對Ⅱ型糖尿病患者的前瞻性臨床研究也發現，強化血糖、血壓、血脂及抗血小板聚集為中心的綜合治療方式，可使Ⅱ型糖尿病患者心血管病變終點事件的絕對危險減少20%[19]。

4 結論

血糖的控制可使Ⅱ型糖尿病患者CCA-IMT下降、Cys-c降低，從而進一步促使大血管血流動力學改善，并且胰島素強化治療能夠更有效控制Ⅱ型糖尿病患者血糖水平。而Cys-c變化可作為反應糖尿病及其大血管并發癥進展觀測指標之一，對預測Ⅱ型糖尿病動脈硬化的發生具有一定價值。針對Ⅱ型糖尿病患者大血管病變，需進行多危險因素綜合干預，尤其是血糖、血壓、血脂、生活方式等干預治療，有助于減少動脈硬化及終點事件的發生。

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Predicting effects of glycemic control on common carotid artery intima-medial thickness progression and plasma Cys-c level in type 2 diabetes mellitus,intensive insulin

LIU Yidong, ZHONG Xiaowei，LI Huaqi，et al

(DepartmentofEndocrinology，TheThirdPeople'sHospitalofChengdu，Chengdu610031，China)

Objective To observation of type 2 diabetic patients with insulin common carotid artery intima-medial thickness progression and plasma Cys-c level and explore diabetes patients with blood glucose control for the effect CCA-IMT and Cys-c. Methods 96 patients with Type 2 Diabetic patients were randomly divided into strengthen group (48 cases) and observe group (48 cases). The strengthen group was treated with insulin intensive therapy. The observe group was treated with oral drugs. Three and six months after treatment CCA-IMT, Cys-c and HbA1c were observed. Results CCA-IMT, Cys-c and HbA1c after treatment decreased. Cys-c and HbA1c in strengthen group more obviously decreased than that in observe group. The difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Intensive insulin and oral drugs therapy are beneficial to the macrovascular complications, but intensive insulin therapy has no advantage the progression of macrovascular complications in type 2 diabetes.

Type 2 Diabetes; Intensive insulin therapy; Common carotid artery intima-medial thickness; Cys-c

四川省衛生廳科研課題(100024)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.008

2016-01-19； 編輯： 黎仕娟)