乙型肝炎病毒感染與肝癌相關性多因素研究

吳會玲，宋 希

（南京醫科大學附屬南京醫院感染性疾病科，江蘇南京210000）

乙型肝炎病毒感染與肝癌相關性多因素研究

吳會玲，宋 希

（南京醫科大學附屬南京醫院感染性疾病科，江蘇南京210000）

目的 研究分析乙型肝炎病毒（HBV）感染與肝癌相關性的多種因素。方法 將該院2013年1月至2015年12月收治的68例HBV感染伴肝癌患者設為觀察組，將120例僅為HBV感染患者設為對照組，采集患者空腹肘靜脈血檢測前c區nt1896位點基因型、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、HBV感染血清標志物等。結果 觀察組患者中HBV表面抗原陽性[HBsAg（＋）]伴HBVe抗原陽性[HbeAg（＋）]伴抗HBV e抗體陽性[HBeAb（＋）]伴抗HBV核心抗體陽性[HbcAb（＋）]、前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）百分比及血清TNF-α水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。HBV感染與肝癌的相關因素包括HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）。結論 通過聯合檢測前c區nt1896位點基因型、TNF-α、HBV感染血清標志物可有效診治該類疾病。

肝炎病毒，乙型； 感染； 肝腫瘤

肝癌屬一種常見惡性肝臟疾病，病死率極高，目前，醫學上一直在研究如何有效檢測并治療該類疾病。就目前肝癌的發病機制而言，仍然不夠明確，但相關研究表明，肝癌發病率與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染密切相關[1]。HBV感染是目前造成慢性肝炎、肝硬化與肝癌發生的主要原因之一。目前，在全球范圍內已存在將近4億慢性HBV攜帶者，其中亞洲范圍內慢性HBV攜帶者占75.00%。我國2006年乙型肝炎流行病學血清檢測調查結果顯示，我國59歲以下人群中HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性率較以往出現降低情況，目前推算，大概為7.19%[2]。在HBV感染者中發生肝癌者所占比例較高。而HBV感染者病情發生、發展又與基因突變存在一定聯系，表明基因突變是HBV感染伴肝癌的影響因素之一[3]。為證實這一觀點，本研究分析了HBV感染與肝癌相關性的多種因素，旨在為相關研究提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 將本院2013年1月至2015年12月收治的68例HBV感染伴肝癌患者設為觀察組，將120例僅為HBV感染患者設為對照組。觀察組患者中男30例，女38例，平均年齡（48.5±4.3）歲。對照組患者中男61例，女59例；平均年齡（47.3±3.2）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準[4]（1）確診為HBV感染，血清甲胎蛋白大于400 μg/L；（2）經B超或CT檢查肝臟存在占位性病變；（3）細胞學、病理學檢查確診為肝癌（觀察組患者）。

1.2 方法 兩組患者均空腹接受檢查：（1）詳細記錄患者基本信息；（2）采集患者空腹肘靜脈血2 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測HBV感染血清標志物，即HBsAg、抗HBV表面抗體（anti-hepatitis B virus surface antibody，HBsAb）、HBV e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）、抗HBV e抗體（anti-hepatitis B virus e antibody，HBeAb）、抗HBV核心抗體（anti-hepatitis B virus core antibody，HbcAb），檢測陽性表示為（＋）；并檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。采用聚合酶鏈反應-限制性內切酶片段多態性分析檢測前c區nt1896位點基因型。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗；采用多因素非條件logistic回歸模型分析HBV感染與肝癌相關性的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者HBV感染血清標志物檢查結果比較188例患者HBV感染血清標志物檢查出現5種模式：（1）HBsAg（＋）伴HBsAb（＋）；（2）HBsAg（＋）伴HbcAb（＋）；（3）HBsAg（＋）伴HBeAg（＋）伴HbcAb（＋）；（4）HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）；（5）HBsAg（＋）伴HBeAb（＋）。其中觀察組患者中HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）百分比明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.713，P=0.001 0），見表1。

2.2 兩組患者血清TNF-α水平比較 觀察組患者血清TNF-α水平[（28.3±11.3）pg/mL]明顯高于對照組[（18.9± 10.4）pg/mL]，差異有統計學意義（t=8.897，P=0.001）。

2.3 兩組患者前c區nt1896位點基因型及基因頻率比較 觀察組患者中前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）百分比明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.209，P=0.040 0），見表2。

表1 兩組患者HBV感染血清標志物檢查結果比較

表2 兩組患者前c區nt1896位點基因型及基因頻率比較

表3 HBV感染與肝癌相關性的多因素分析

2.4 HBV感染與肝癌相關性的多因素分析 HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）3個因素是HBV感染伴肝癌的獨立危險因素。

3 討 論

肝癌是目前臨床常見惡性腫瘤，主要分為繼發性和原發性2種，無論是哪種肝癌發病機制均很復雜，繼發性肝癌多由全身其他惡性腫瘤侵犯肝臟所致，病因相對較為明確，但目前對原發性肝癌的病因尚不明確，發病過程較為復雜，病因較多[5]。主要包括HBV感染、丙型肝炎病毒感染等，還與黃曲霉素、酒精等致癌化學物質有關。HBV感染的發病機制主要是HBV侵犯肝細胞從而引發肝癌，一旦HBV侵入人體肝臟后會在肝細胞中定居并復制，從而形成免疫復合物。若想深入研究原發性肝癌的實際情況就必須對其進行針對性的影像學檢查和肝癌血清標志物等檢測[6]。相關研究表明，HBsAg可抑制T細胞活性，缺少了HBsAg，宿主免疫則不能對變異株有效進行識別，導致HBV繼續留存宿主體內，缺失了HBsAg的干細胞增生后會增加癌變風險[7-9]。因此，本研究針對多種因素研究了HBV感染血清標志物，由于DNA指標不能很好地預測療效，故本研究未進行DNA載量相關研究。

本研究對兩組患者血清TNF-α水平進行了檢測分析，觀察組患者血清TNF-α水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明血清TNF-α水平是HBV感染引發肝癌的危險因素之一。血清TNF-α參與了HBV感染的免疫應答發生過程。此外，目前尚確切判定單一HBsAg（＋）、HbeAg（＋）、HbsAb（＋）、HbcAb（＋）是HBV感染引發肝癌發生的相關因素，單一因素研究存在一定局限性，需進行HBsAg（＋）、HbeAb（＋）、HbcAb（＋）等多因素相關分析。本研究結果顯示，觀察組患者中HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）百分比明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明如果這幾項血清標志物均陽性時需高度重視，應將其列為肝癌高危警報。本研究兩組患者等位基因頻率、基因型、顯性模型比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而觀察組患者中前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）百分比明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素非條件logistic回歸明顯分析也表明，前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）是HBV感染伴肝癌的獨立危險因素之一。

上述研究結果與陳雪莉等[10]研究結果相近。陳雪莉等[10]為探究HBV與肝癌的相關性，選取住院并診斷為HBV感染伴肝癌患者64例作為觀察組，選取HBV感染但無肝癌112例患者作為對照組，檢查兩組患者血清TNF-α水平、HBV感染血清標志物與前c區nt1896位點基因型，結果顯示，觀察組患者血清TNF-α水平[（28.4± 11.2）pg/mL]明顯高于對照組[（18.8±10.5）pg/mL]，觀察組患者中HBsAg（＋）伴HbcAb（＋）伴HbeAb（＋）例數明顯

高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而兩組患者基因型、顯性模型、等位基因頻率等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。但兩組患者隱性模型比較，則差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素回歸分析發現，患者血清TNF-α水平、前c區nt1896位點隱性模型均與HBV相關肝癌發生存在相關性，是肝癌發生的獨立危險因素。證實HBV相關肝癌的發生與血清TNF-α水平升高及nt1896位點檢測為隱性模型（CC＋GC）密切相關，對HBV感染患者進行血清TNF-α水平檢測，有條件者可行HBV前c區nt1896位點基因型檢測，有助于降低HBV相關肝癌發生率。該結論驗證了本研究結果，與本研究結論相呼應，說明本研究結果及結論存在一定研究價值。

綜上所述，HBV感染與肝癌發生的相關性因素包括HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c區nt1896位點為隱性模型（CC＋GC）等。對肝癌患者進行前c區nt1896位點基因型、TNF-α、HBV感染血清標志物檢測可有效判斷肝癌發生的病因。但本研究仍不夠全面，尚需進行更加細致的檢測、研究分析包括加強對DNA載量等因素的研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.028

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1009-5519（2016）22-3493-03

2016-08-08）