微波促進(jìn)水楊醛肟一鍋法制備2-二氟甲氧基苯腈

王 韜, 華明清, 劉威旱, 黃 燕, 張 岐,2

(1. 江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 鎮(zhèn)江 212013; 2. 海南大學(xué)海南省精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 海口 570228)

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微波促進(jìn)水楊醛肟一鍋法制備2-二氟甲氧基苯腈

王 韜1, 華明清1, 劉威旱1, 黃 燕1, 張 岐1,2

(1. 江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 鎮(zhèn)江 212013; 2. 海南大學(xué)海南省精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 海口 570228)

以氯二氟乙酸鈉為二氟甲基化試劑, 碳酸鉀為堿, 實(shí)現(xiàn)了微波促進(jìn)水楊醛肟一鍋脫水成腈及二氟甲基化反應(yīng), 以中等收率獲得了8個(gè)2-二氟甲氧基苯腈類化合物, 其中7個(gè)為新化合物. 利用核磁共振波譜、 紅外光譜和高分辨質(zhì)譜等手段對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了表征. 討論了二氟甲基化試劑、 堿和溶劑的種類、 微波功率、 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響. 確定了最優(yōu)反應(yīng)條件: 含有不同取代基的水楊醛肟、 氯二氟乙酸鈉、 碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1∶1.5∶1.5∶13, 微波功率300 W, 反應(yīng)溫度85 ℃, 反應(yīng)時(shí)間20 min. 結(jié)合對(duì)比實(shí)驗(yàn), 提出了可能的反應(yīng)機(jī)理.

水楊醛肟; 2-二氟甲氧基苯腈; 二氟甲基化; 微波

氟原子具有電負(fù)性高、 極化率低和體積相對(duì)較小等特性, 因而含氟化合物具有獨(dú)特的物理、 化學(xué)及生理性能, 在醫(yī)藥、 農(nóng)藥和材料領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[1]. 在含氟基團(tuán)中, 二氟甲基(—CF2H)由于具有親脂性、 膜通透性、 水溶性及代謝穩(wěn)定性等優(yōu)良的生理活性而備受關(guān)注[2～17]. 用二氟甲基化試劑對(duì)化合物進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)可以制得含二氟甲基化合物.

芳腈是一類重要的化工原料和有機(jī)合成中間體, 存在于多種醫(yī)藥、 染料、 農(nóng)藥和天然產(chǎn)物中, 并能通過(guò)一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化生成酰胺類及雜環(huán)類化合物等[18～20]. 芳腈類化合物的合成方法很多[21～26], 經(jīng)典的方法為Rosenmund-von Braun取代法, 即鹵代芳香烴與氰化亞銅進(jìn)行置換反應(yīng)得到芳腈. 由于Rosenmund-von Braun取代法需在高溫條件下使用高毒性的氰化亞銅, 限制了其在有機(jī)合成中的應(yīng)用. Hell等[27]、 李小六等[28]和鄺代治等[29]報(bào)道了芳香醛肟經(jīng)金屬或非金屬催化劑催化脫水生成芳腈的反應(yīng), 在微波輔助下可快速, 高效制備芳腈類化合物. 通常, 常規(guī)方法合成2-二氟甲氧基苯腈及其衍生物需要使用成本較高的2-羥基苯腈與三甲基溴二氟甲基硅烷[30].

本文以水楊醛肟為底物, 以氯二氟乙酸鈉為二氟甲基化試劑, 碳酸鉀為堿, 在微波促進(jìn)下, 經(jīng)一鍋多步反應(yīng)制備了2-二氟甲氧基苯腈及其衍生物. 利用核磁共振波譜、 紅外光譜和高分辨質(zhì)譜等手段對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了表征; 并討論了二氟甲基化試劑、 堿、 溶劑、 微波功率、 反應(yīng)溫度和時(shí)間的影響.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

水楊醛(1a)、 2-羥基苯乙酮、 鹽酸羥胺、 碳酸氫鈉、 碳酸鉀、 甲苯(PhMe)、 乙腈(MeCN)、 乙酸乙酯和石油醚均為分析純, 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司; 5-氯水楊醛(1b)、 5-溴水楊醛(1c)和4-二乙氨基水楊醛(1d)的純度為99%, 薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司; 5-甲基水楊醛(1e)、 4-甲氧基水楊醛(1f)和3-甲基水楊醛(1h)的純度為98%, 東京化成工業(yè)株式會(huì)社; 5-硝基水楊醛和氯二氟乙酸鈉的純度均為98%, 北京偶合科技有限公司; N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和無(wú)水乙醇(EA)均為分析純, 成都市科龍化工試劑廠; N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)均為化學(xué)純, 上海市晶純?cè)噭┯邢薰? 柱層析硅膠(精制型), 青島海洋化工廠分廠.

XH100B型微波催化合成/萃取儀, 北京祥鵠科技有限公司; X-5型控溫型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀, 北京泰克儀器有限公司; Nicolet Nexus 470型傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR), 美國(guó)Nicolet公司; AVANCE Ⅱ 400 MHz型核磁共振波譜儀(NMR), 瑞士Bruker公司; maXis型超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(HRMS), 德國(guó)Bruker公司.

1.2 2-二氟甲氧基苯腈的制備

目標(biāo)化合物3a～3h的合成路線見(jiàn)Scheme 1.

Scheme 1 Synthetic route of the target compounds

向50 mL三口燒瓶中加入化合物2a～2h(2 mmol)、 碳酸鉀(3 mmol, 過(guò)量50%)、 氯二氟乙酸鈉(3 mmol, 過(guò)量50%)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 2 mL), 攪拌均勻后置于微波催化合成儀中, 設(shè)定功率為300 W, 溫度為85 ℃, 反應(yīng)20 min; 冷卻后, 向反應(yīng)體系中分別加入10 mL乙酸乙酯和10 mL水, 將有機(jī)相分離并用10 mL水洗3次. 有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥, 過(guò)濾, 真空除去溶劑, 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化[洗脫劑: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶40], 得到產(chǎn)物2-二氟甲氧基苯腈(3a)、 5-氯-2-二氟甲氧基苯腈(3b)、 5-溴-2-二氟甲氧基苯腈(3c)、 5-甲基-2-二氟甲氧基苯腈(3d)、 5-硝基-2-二氟甲氧基苯腈(3e)、 4-甲氧基-2-二氟甲氧基苯腈(3f)、 4-二乙氨基-2-二氟甲氧基苯腈(3g)和3-甲基-2-二氟甲氧基苯腈(3h). 底物為2a時(shí), 分離出少量2-羥基苯腈(4a), 白色固體, m.p. 96～99 ℃(文獻(xiàn)值[37]: 96～98 ℃). 產(chǎn)物經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR, IR和HRMS確定結(jié)構(gòu). 化合物3a～3h的理化性質(zhì)見(jiàn)表1, 核磁共振表征結(jié)果見(jiàn)表2.

Table 1 Appearance, yields, melting points, IR and HRMS data of compounds 3a—3h

Continued

Compd.AppearanceYield(%)am.p./℃IR(KBr),v/cm-1HRMS,m/zb3eYellowliquid223092,2244,1490,1537,1354,1272,1151,1091,842,793237.00913fYellowsolid1852—553079,2951,2230,1613,1507,1460,1390,1305,1207,1126,816222.03373gTawnyliquid223109,2979,2217,1613,1525,1407,1356,1269,1199,1125,802241.11473hYellowsolid3150—523083,2930,2233,1602,1468,1387,1261,1202,1111,790206.0388

a. Isolated yield; b. HRMS for compound 3f is [M+H]+, for others are [M+Na]+.

Table 2 1H NMR, 13C NMR and 19F NMR data for compounds 3a—3h*

* NMR solvent for compound 3f is DMSO-d6, for others are CDCl3.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1 反應(yīng)溫度、 時(shí)間及微波功率的影響 以水楊醛肟2a為原料, 氯二氟乙酸鈉為二氟甲基化試劑, DMF為溶劑, 考察了不同反應(yīng)溫度、 反應(yīng)時(shí)間及微波功率對(duì)該反應(yīng)的影響, 結(jié)果見(jiàn)表3. 由表3可知, 最佳反應(yīng)溫度為85 ℃, 溫度過(guò)低和過(guò)高都不利于化合物3a的生成, 當(dāng)溫度達(dá)到100 ℃時(shí), 副產(chǎn)物2-羥基苯腈(4a)增多(表3, Entries 1～5).

在最佳反應(yīng)溫度下, 反應(yīng)時(shí)間對(duì)于產(chǎn)物3a收率的影響較顯著. 當(dāng)反應(yīng)時(shí)間在20 min之內(nèi), 化合物3a的收率隨著時(shí)間的增加而緩慢提高, 在20 min時(shí)達(dá)到最高的50%收率(表3, Enteries 3, 6和7); 而當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)20 min時(shí), 化合物3a的收率隨著時(shí)間的增加而迅速降低(表3, Enteries 8和9).

微波功率對(duì)于該反應(yīng)也有較大影響, 在加熱條件(非微波環(huán)境)或微波功率為200 W時(shí), 該反應(yīng)未生成產(chǎn)物(表3, Entries 10和11); 當(dāng)微波功率為300 W時(shí), 以50%收率獲得產(chǎn)物3a(表3, Entry 3); 當(dāng)微波功率為400 W時(shí), 產(chǎn)物3a的收率降至46%(表3, Entry 12). 由此確定最優(yōu)微波功率為300 W.

Table 3 Effects of heating power, temperature and time on the reactiona

a. Unless otherwise noted, all the reactions were carried out with compound 2a(2 mmol), ClF2CCOONa(3 mmol), K2CO3(3 mmol), 2 mL DMF; b. isolated yield.

2.1.2 溶劑、 堿及二氟甲基化試劑對(duì)反應(yīng)的影響 在最佳反應(yīng)溫度、 時(shí)間及微波功率下, 考察了不同溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響, 結(jié)果見(jiàn)表4.

Table 4 Optimization of reaction conditionsa

a. Unless otherwise noted, all the reactions were carried out with compound 2a(2 mmol); b. isolated yield.

由表4可知, 溶劑對(duì)產(chǎn)物3a的生成影響較大. 在甲苯(PhMe)、 乙腈(MeCN)和乙醇(EA)中, 無(wú)產(chǎn)物生成(表4, Entries 2, 3和6); 在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中, 產(chǎn)物3a收率偏低, 僅為26%和16%(表4, Entries 4和5); 在DMF中產(chǎn)物3a的收率為50%(表4, Entry 1). 同時(shí), 反應(yīng)物2a的濃度變化也影響反應(yīng)結(jié)果(表4, Entries 7和8). 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 反應(yīng)的最優(yōu)溶劑為DMF, 反應(yīng)物2a的最優(yōu)濃度為1 mol/L.

考察了不同堿對(duì)該反應(yīng)的影響. 由表4可知, 不加入堿時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行. 對(duì)不同碳酸鹽的篩選結(jié)果顯示, 當(dāng)使用碳酸鈉或碳酸銫代替碳酸鉀時(shí), 產(chǎn)物3a的收率均有所降低(表4, Entries 9～11); 而堿的使用量也影響反應(yīng)效果(表4, Entries 12和13). 基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果選定最優(yōu)堿為碳酸鉀, 其用量為理論量過(guò)量50%.

以溴二氟乙酸鉀(BrF2CCOOK)和溴二氟乙酸乙酯(BrF2CCOOC2H5)分別作為二氟甲基化試劑時(shí), 反應(yīng)能夠順利進(jìn)行, 但產(chǎn)物3a的收率較低(表4, Entries 14和15); 而以三苯基膦二氟乙酸鹽(Ph3P+CF2COO-)為二氟甲基化試劑時(shí), 則無(wú)產(chǎn)物生成(表4, Entry 16). 同時(shí), 二氟甲基化試劑的用量也影響產(chǎn)物3a的生成(表4, Entries 17和18). 實(shí)驗(yàn)選擇最優(yōu)的二氟甲基化試劑及用量為氯二氟乙酸鈉過(guò)量50%.

綜上, 確定了最優(yōu)反應(yīng)條件: 含有不同取代基水楊醛肟、 氯二氟乙酸鈉、 碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1∶1.5∶1.5∶13, 設(shè)定微波功率為300 W, 溫度為85 ℃, 反應(yīng)20 min.

2.2 反應(yīng)的適用性

在最優(yōu)反應(yīng)條件下, 研究了該反應(yīng)體系的底物普適性, 結(jié)果見(jiàn)表1. 首先, 研究了以5位含不同取代基的水楊醛肟(化合物2b, 2c, 2d和2e)作為底物時(shí)的產(chǎn)率. 由表2可知, 5位上的鹵素取代基(氯或溴)對(duì)于該反應(yīng)無(wú)太大影響, 產(chǎn)物3b和3c的收率與3a相差不大; 當(dāng)5位上含有供電子的甲基時(shí), 產(chǎn)物3d的收率降至33%; 當(dāng)5位上含有吸電子的硝基時(shí), 產(chǎn)物3e的收率降至22%; 當(dāng)3位, 4位含有供電子取代基時(shí), 產(chǎn)物3f, 3g及3h的收率都明顯降低.

在相同條件下, 以2-羥基苯乙酮肟為底物時(shí), 無(wú)二氟甲基化產(chǎn)物生成, 僅以76%的收率得到脫水成環(huán)產(chǎn)物3-甲基-1,2-苯并異噁唑淺黃色液體, MS(C8H7NO+H+計(jì)算值), m/z: 134.2(134.1)[38].

將水楊醛(1 mmol)、 鹽酸羥胺(1.5 mmol)和氯二氟乙酸鈉(1.5 mmol)混合、 加入K2CO3(3 mmol)和2 mL(25.9 mmol) DMF, 在85 ℃和微波功率300 W條件下, 用一鍋微波法反應(yīng)40 min, 僅以24%的收率獲得水楊醛肟白色固體, m. p. 57～59 ℃(文獻(xiàn)值[31]: 56～57 ℃).

2.3 機(jī)理探討

為深入研究微波促進(jìn)水楊醛肟一鍋脫水成腈及二氟甲基化制備2-二氟甲氧基苯腈反應(yīng)的歷程, 嘗試不加入氯二氟乙酸鈉進(jìn)行反應(yīng), 結(jié)果顯示, 水楊醛肟和2-羥基苯乙酮肟都未發(fā)生反應(yīng). 此結(jié)果證實(shí)氯二氟乙酸鈉參與了醛肟轉(zhuǎn)變?yōu)殡婕?-羥基苯乙酮肟轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基-1,2-苯并異噁唑的過(guò)程. 還嘗試以2-羥基苯腈4a為原料進(jìn)行本反應(yīng), 以54%收率獲得2-二氟甲氧基苯腈.

在此基礎(chǔ)上, 參考文獻(xiàn)[12,26,39,40]報(bào)道, 提出了一種可能的機(jī)理(如Scheme 2所示). 首先, 氯二氟乙酸鈉在堿及微波的作用下與肟羥基反應(yīng), 生成中間體5, 中間體5在微波加熱條件下脫去二氧化碳及二氟卡賓, 生成1,2-苯并異噁唑中間體6. 中間體6在堿性條件下易脫去質(zhì)子即發(fā)生Kemp消除生成中間體7. 中間體7與二氟卡賓(既來(lái)源于中間體5, 又來(lái)源于氯二氟乙酸鈉)結(jié)合生成中間體8, 并立即接收質(zhì)子生成產(chǎn)物3a. 在高溫條件下, 中間體7也易接收質(zhì)子生成2-羥基苯腈4a. 對(duì)于酮肟類底物, 反應(yīng)生成中間體6時(shí), 無(wú)活性質(zhì)子, 無(wú)法進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化.

Scheme 2 Proposed reaction mechanism of coversion salicylaldehydeoxime to 2-(difluoromethoxy)benzonitrile

3 結(jié) 論

在300 W微波環(huán)境下, 以水楊醛肟類化合物為原料, 氯二氟乙酸鈉為二氟甲基化試劑, 碳酸鉀為堿, N,N-二甲基甲酰胺為溶劑, 經(jīng)一鍋脫水成腈及二氟甲基化反應(yīng)制備了一系列2-二氟甲氧基苯腈類化合物. 該反應(yīng)無(wú)需額外添加催化劑即可向化合物中同時(shí)引入二氟甲基和氰基, 具有反應(yīng)迅速、 條件溫和、 操作簡(jiǎn)便和實(shí)用性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn). 通過(guò)對(duì)溶劑、 堿、 二氟甲基化試劑、 微波功率、 反應(yīng)溫度和時(shí)間的篩選確定了最優(yōu)反應(yīng)條件; 通過(guò)含不同取代基水楊醛肟的擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其適用性; 并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理. 2-二氟甲氧基苯腈類化合物可用于芳基吡咯啶基甲酮類食欲素受體拮抗劑的合成[41], 在醫(yī)藥、 農(nóng)藥和材料等方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值.

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[39] Ohsawa A., Kawaguchi T., Igeta H., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(12), 4352—4358

[40] McIntyre N. R., Lowe E. W. J., Merkler D. J., J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 10308—10319

[41] Martin B., Christoph B., Christine B., Markus G., Bibia H., Thierry S., Jodi T. W., [Ortho-Bi(hetero)aryl]-[2-(meta-bi(hetero)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone Derivatives as Orexin Receptor Antagonists and Their Preparation, WO 2014057435, 2014-04-17

(Ed.: P, H, W, K)

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.21302071, 21471069), the Natural Science Foundation of Jiangsu Province, China(No.BK20130484) and the Scientific Research Foundation for Advanced Talents of Jiangsu University, China(No.12JDG089).

Microwave-assisted One-pot Conversion of Salicylaldehydeoximes to 2-(Difluoromethoxy)benzonitriles?

WANG Tao1, HUA Mingqing1*, LIU Weihan1, HUANG Yan1, ZHANG Qi1,2*

(1. Department of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu University, Zhenjiang 212013, China 2. Hainan Provincial Key Lab of Fine Chemistry, Hainan University, Haikou 570228, China)

Eight 2-(difluoromethoxy)benzonitrile derivatives including seven novel compounds were synthesized in moderate yields by one-pot multistep reaction of salicylaldehydeoximes using sodium 2-chloro-2,2-di-fluoroacetate(SCDA) as difluoromethylating reagent and potassium carbonate as base under microwave-assisted condition. The structures of all novel compounds were confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum(1H NMR,13C NMR,19F NMR), infrared spectrum(IR) and high resolution mass spectrum(HRMS). The effects of difluorocarbene reagent, alkali, solvent, microwave power, reaction temperature and time on the reaction were considered. The optimized reaction conditions: salicylaldehydeoximes(2 mmol), 2-chloro-2,2-difluoroacetate(3 mmol), K2CO3(3 mmol) and N,N-dimethylformamide(2 mL), microwave power 300 W, reaction temperature 85 ℃, reaction time 20 min. A possible mechanism was proposed on the basis of the experiments and contrast tests.

Salicylaldehydeoxime; 2-(Difluoromethoxy)benzonitrile; Difluoromethylation; Microwave

10.7503/cjcu20150670

2015-08-21.

日期: 2016-01-07.

國(guó)家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號(hào): 21302071, 21471069)、 江蘇省自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號(hào): BK20130484)和江蘇大學(xué)高級(jí)專業(yè)人才科研啟動(dòng)基金(批準(zhǔn)號(hào): 12JDG089)資助.

O625.6

A

聯(lián)系人簡(jiǎn)介：華明清, 男, 博士, 講師, 主要從事有機(jī)合成研究. E-mail: huamq840710@163.com

張 岐, 男, 博士, 教授, 博士生導(dǎo)師, 主要從事有機(jī)合成和磁共振成像造影劑等方面的研究.

E-mail: qzhang@ujs.edu.cn