4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇光學異構體的合成

孫寶厚, 趙 毅, 海 俐, 郭 麗, 吳 勇

(四川大學華西藥學院, 靶向藥物及釋藥系統教育部重點實驗室, 成都 610041)

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4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇光學異構體的合成

孫寶厚, 趙 毅, 海 俐, 郭 麗, 吳 勇

(四川大學華西藥學院, 靶向藥物及釋藥系統教育部重點實驗室, 成都 610041)

以廉價易得的(R/S)-3-羥基丁酸甲酯(4a/4b)為起始原料, 經過5步反應, 以44%～50%的總收率合成了4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇光學異構體1a～1c, 為相應的手性新藥的開發提供了新途徑.

保丹健素; 二羥基二丁醚; 光學異構體

膽結石病是膽道系統的一種常見疾病. 近年來, 膽結石的發病率呈現逐年升高的趨勢, 對人們的日常生活造成了嚴重的影響. 目前, 治療膽結石的藥物主要有保丹健素、 茴三硫和托尼萘酸等, 其中保丹健素具有利膽、 護肝、 解痙、 降脂、 排石和消炎的作用[1～6]. 其通用名為二羥基二丁醚, 由4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇(1)、 3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇(2)和3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(3) 3種成分組成(見圖1)[7], 能調節膽汁中水相和固相雙相分泌, 具有高效率、 低毒性及質量可控的特點.

Fig.1 Regioisomers of dihydroxyldibutylether

從消旋的藥物中分離手性異構體是發現新藥的重要途徑, 例如: 從奧美拉唑中分離得到的左旋埃索美拉唑, 在臨床上用作質子泵抑制劑[8]; 西替利嗪和左旋西替利嗪均表現出良好的抗組胺活性[9]. 保丹健素給藥后, 化合物1在體內可以快速發揮藥效[10], 其包含3個光學異構體(R)-4-[(R)-3-羥基丁氧基]-2-丁醇(1a), (S)-4-[(S)-3-羥基丁氧基]-2-丁醇(1b)和(R)-4-[(S)-3-羥基丁氧基]-2-丁醇(1c)(圖2). 迄今, 關于保丹健素的研究主要集中在其生產工藝方面, 有關其光學異構體的分離或者制備方法的報道較少[11]. 制備手性藥物的方法主要有化學方法和生物方法[12,13], 本文采用化學方法中的手性源合成法定向合成3種光學異構體(1a～1c), 以實現相關新藥的研發.

Fig.2 Stereoisomers of compound 1

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

三氟甲磺酸(TFA)、 四氫呋喃(THF)、 甲磺酰氯(MsCl)、 叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、 吡啶(Py)、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 溴化芐(BnBr)、 乙酸乙酯(EA)和四丁基氟化銨(TBAF)均為市售分析純, 除特殊注明外未經進一步處理.

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(以四甲基硅烷為內標)和Bruker APEX Ⅱ型傅里葉變換離子回旋共振質譜儀(ESI源), 瑞士布魯克公司; MCP 200型旋光儀(奧地利安東帕公司); CLJBQ-3型恒溫磁力攪拌器(鄭州長城科工貿有限公司); EYELA 型旋轉蒸發儀(東京理化器械獨資工廠); FA2104型電子天平(上海恒平科學儀器有限公司).

1.2 實驗過程

目標化合物1a～1c的合成路線如Scheme 1所示.

Scheme 1 Synthetic route of compounds 1a—1cReagents and conditions: a. benzyl trichloroacetimidate, TFA, CH2Cl2, r. t., 24 h; b. LiAlH4, THF, 0 ℃, 2 h; c. MsCl, Py, CH2Cl2, 0 ℃, 2 h; d. NaH, THF, 70 ℃, 5 h; e. H2, Pd/C, MeOH, 50 ℃, 2 h.

化合物8a～8c參照文獻[11]方法合成. 目標化合物1a～1c參照文獻[11]方法合成. 化合物8a～8c和1a～1c的理化性質和核磁共振數據分別列于表1和表2.

Table 1 Appearance, yields, optical rotation, elemental analysis and MS data of compounds 8a—8c and 1a—1c

Table 2 1H NMR and 13C NMR data of compounds 8a—8c and 1a—1c

2 結果與討論

從結構式分析, 化合物1可以分為2個對稱的結構片段(3-羥基丁氧基), 每個片段均含有1個二級羥基的手性中心. 該分子的合成重點在于如何保持光學純度. 本文最初設計的合成路線如Scheme 2所示.

Scheme 2 Synthetic route of compound 8aReagents and conditions: a. imidazole, TBSCl, DMAP, DMF, r. t., 24 h; b. NaH, BnBr, THF, r. t., 10 h; c. TBAF, THF, 60 ℃, 4 h; d. MsCl, Py, CH2Cl2, 0 ℃, 2 h; e. NaH, THF, 70 ℃, 5 h.

起初嘗試以(R)-1,3-丁二醇(9a)為起始原料, 在堿性條件下, TBSCl與伯位羥基反應, 得到化合物10a[17]; 繼而在NaH作用下, 與溴化芐反應, 之后再經TBAF/加熱脫除叔丁基二甲基硅基保護基得到化合物6a. 在堿性條件下, 化合物6a磺酸酯化后得到化合物7a. 在NaH作用下, 化合物6a與7a通過Williamson反應[18]得到化合物8a. 該路線在合成上是可行的, 并且最終也得到了化合物8a. 但是, 核磁共振譜圖顯示, 8a約含有15%的異構體, 推測其結構可能主要是化合物12和13. 這可能是由于TBSCl的選擇性不佳, 在合成化合物10a時, 少量的TBSCl與化合物9a的仲羥基發生反應生成10a′, 因其極性與10a一致, 薄層色譜未能檢測出, 核磁共振譜圖顯示確實含有少量的異構體(10a含量約為90%), 繼而參與了后續反應. 隨后嘗試降低反應溫度, 以及采用位阻更大的保護基(叔丁基二苯基硅基)來保護羥基, 反應收率有所改善, 但依然含有其異構體. 鑒于化合物8a與其同分異構體的分離純化困難, 因此放棄了該條路線, 又設計了如Scheme 3所示的合成路線.

Scheme 3 Synthetic route of compound 1aReagents and conditions: a. benzyl trichloroacetimidate, TFA, CH2Cl2, r. t., 24 h; b. LiAlH4, THF, 0 ℃, 2 h; c. MsCl, Py, CH2Cl2, 0 ℃, 2 h; d. NaH, THF, 70 ℃, 5 h; e. H2, Pd/C, MeOH, 50 ℃, 2 h.

該路線以廉價易得的(R)-3-羥基丁酸甲酯(4a)為起始原料, 用芐基保護羥基得到化合物5a. 起初嘗試用溴化芐對化合物4a的羥基進行保護, 但化合物4a在各種堿的催化下(見表3), 室溫下與溴化芐發生反應, 效果均不理想. 隨后嘗試將化合物4a在Ag2O作用下, 與溴化芐反應, 最終得到了化合物5a[19], 但是考慮到成本[n(Ag2O)∶n(4a)=8∶1]、 反應時間(72 h)及收率(70%)等原因, 放棄了該路線. 最終選取在三氟甲磺酸催化下, 化合物4a與2,2,2-三氯乙酰亞胺芐酯反應, 順利得到了化合物5a[20], 且收率較高(85%). 將化合物5a用LiAlH4還原酯鍵生成醇(6a), 磺酸酯化后得到化合物7a. 在NaH作用下, 化合物6a與7a經Williamson反應縮合得到化合物8a, 氫化脫除芐基即可得到目標化合物1a.

Table 3 Synthetic reaction conditions of compound 5a

* Reactant of Entries 1—9: benzyl bromide; reactant of Entries 10—15: benzyl trichloroacetimidate.

基于Scheme 3所示的路線合成了化合物1a～1c, 合成路線如Scheme 1所示. 對于合成過程中的中間體5a/5b和6a/6b, 通過與文獻[14,16]報道的核磁數據和旋光度對比, 保持其光學純度; 同時, 在化合物8a和8b的核磁共振氫譜上并未發現其非對映異構體8c.

3 結 論

以廉價易得的(R/S)-3-羥基丁酸甲酯(4a/4b)為起始原料, 經過5步反應, 以44%～50%的總收率合成了3個4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇異構體1a～1c. 該路線通過改良的Williamson合成法制備醚, 選擇甲磺酰氯與化合物6a/6b反應生成甲磺酸酯基作為易離去基團; 以芐基作為保護基在H2/Pd/C的溫和條件下經過濾后處理即可得高純度的產品; 反應路線不涉及手性變化, 避免了降低中間化合物的光學純度. 該方法簡單易行, 產率較高, 對相應的手性新藥的開發具有一定的借鑒意義.

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(Ed.: P, H, D, K)

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.21472130, 81573286).

Synthesis of Three Stereoisomers of 4-(3-Hydroxylbutoxy)-2-butanol?

SUN Baohou, ZHAO Yi, HAI Li, GUO Li*, WU Yong*

(Key Laboratory of Drug Targeting and Drug Delivery System, Ministry of Education, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Dihydroxydibutylether(DHBE) is a choleretic drug used for the treatment of gallstone and hepatic disorders due to its choleretic activity and hepatoprotective action. 4-(3-Hydroxylbutoxy)-2-butanol(1) is one of the three stereoisomers of DHBE. The compound has rapid efficacy in the body. It contains three stereoisomers, (R)-4-[(R)-3-hydroxybutoxy]-2-butanol(1a), (S)-4-[(S)-3-hydroxybutoxy]-2-butanol(1b) and (R)-4-[(S)-3-hydroxybutoxy]-2-butanol(1c). In this paper, the synthesis of the three stereoisomers of compound 1 from readily available starting materials, methyl (R/S)-3-hydroxybutanoate, in 5 steps with overall yields of 44%—50% was reported. The ether was synthesized by Williamson reaction first, followed by the removal of the benzyl. Then the target compounds 1a—1c were obtained. The synthetic approach has the advantages of easy manipulation, high yield and purity.

Dyskinebyl; Dihydroxydibutylether; Stereoisomer

10.7503/cjcu20150702

2015-09-08.

日期: 2015-12-26.

國家自然科學基金(批準號: 21472130, 81573286)資助.

O623

A

聯系人簡介：郭 麗, 女, 博士, 教授, 博士生導師, 主要從事靶向藥物研究. E-mail: guoli@scu.edu.cn

吳 勇, 男, 博士, 教授, 博士生導師, 主要從事主動靶向藥和手性藥物研究. E-mail: wyong@scu.edu.cn