中藥注射液：信任危機下如何補上“安全課”

中藥注射液：信任危機下如何補上“安全課”

中藥注射劑一度被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化發(fā)展史上的標(biāo)志。然而，伴隨著因中藥注射劑引發(fā)的安全事故頻頻發(fā)生，社會對中藥注射劑的爭議也越來越大。

“這個藥就像噩夢，我不愿再回憶，請你理解。”有媒體記者多次聯(lián)系凌昊（化名），幾乎都遭拒絕。

雖然已經(jīng)過去許久，但茵梔黃、黃疸、溶血、死亡等詞在凌昊面前仍需盡量避免。2016年1月，凌昊的兒子小楠（化名）在服用茵梔黃顆粒劑后發(fā)生溶血，因病情發(fā)展太快，搶救無效，最終離開了人世。2016年9月7日，他剛剛以原告的身份參加完庭審，身心俱疲。不過，法院并沒有當(dāng)庭宣判結(jié)果。

就在此前一周，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)總局”）正式發(fā)布了修改茵梔黃注射液說明書的公告。公告要求所有茵梔黃注射液生產(chǎn)企業(yè)增加“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克”等警示語，并對“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項”進行修訂。值得注意的是，在禁忌癥部分，第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及注射液一種劑型，但凌昊相信，“這個遲來的公告，是用命換來的。”

實際上，茵梔黃的尷尬遭遇折射的正是中藥安全性的“信任危機”。頻發(fā)的不良反應(yīng)，讓中藥注射劑成了“話題劑型”。

2016年7月，食藥監(jiān)總局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2015年)》(下稱“監(jiān)測報告”)顯示，2015年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴(yán)重報告9798例次。2015年中藥不良反應(yīng)/事件報告中，注射劑占比為51.3%。

中藥注射劑是指從中藥材中提取有效物質(zhì)制成的可供注射入人體內(nèi)的無菌粉末或濃溶液。

30多年來，中藥注射劑一度被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化發(fā)展史上的標(biāo)志。

然而，多位業(yè)內(nèi)人士表示，伴隨著因中藥注射劑引發(fā)的安全事故頻頻發(fā)生，業(yè)內(nèi)對中藥注射劑的爭議也越來越大。

“中藥注射劑以野蠻的方式被注入人體，而我們卻不知道它潛在的成分會給我們帶來怎樣的風(fēng)險。”一位醫(yī)藥行業(yè)人士如此表述。

每年約4億人次使用中藥注射劑

早在2006年，轟動全國的魚腥草注射液事件導(dǎo)致北京、武漢兩地6人死亡。

公開資料顯示，截至當(dāng)年6月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共接到魚腥草注射液不良反應(yīng)報告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人。

2008年10月，云南紅河州第四人民醫(yī)院6名患者在輸注完達山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液后，先后不同程度出現(xiàn)了周身不適、惡心、胸悶、胸痛，隨之出現(xiàn)血壓下降等癥狀。醫(yī)院立即停用注射液并實施搶救，但搶救無效死亡3人，其余患者經(jīng)救治脫離危險，但出現(xiàn)了后遺癥。據(jù)云南省衛(wèi)生廳的調(diào)查，截至2008年10月13日，云南省報告完達山刺五加注射液藥物不良反應(yīng)的病例達32例。

2008年10月，4名新生兒在使用了山西太行藥業(yè)的茵梔黃注射液后，其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛(wèi)生部緊急召開電話會議，要求各地立即停用該批號的注射液。雖然事后查明，這是一起因基層醫(yī)生超劑量使用而釀成的悲劇，但食藥監(jiān)總局藥品評價中心曾統(tǒng)計和分析了938例茵梔黃注射液的不良反應(yīng)報告表，其中過敏性休克8例，呼吸系統(tǒng)損害13例，出現(xiàn)發(fā)熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達12.9%和35.48%。

在這一系列醫(yī)療安全事件中，中藥注射劑均扮演了主角。公開數(shù)據(jù)顯示，目前中國每年大約有4億人次使用中藥注射劑。

監(jiān)測報告顯示，2015年中藥注射劑不良反應(yīng)報告數(shù)量排名前五名的藥品分別是：清開靈注射劑、參麥注射劑、血塞通注射劑、雙黃連注射劑、舒血寧注射劑。2015年，中藥注射劑嚴(yán)重報告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。

此外，監(jiān)測報告還稱，以上數(shù)據(jù)提示單獨或聯(lián)合其他藥品使用中藥注射劑均可出現(xiàn)不良事件，合并用藥可能加大中藥注射劑的安全風(fēng)險。

市場規(guī)模超320億元

頻頻引發(fā)安全事故的中藥注射劑出現(xiàn)于混亂的抗戰(zhàn)年代。

1940年左右，由于抗戰(zhàn)艱苦，藥品匱乏，柴胡熬成湯劑(用于治療流行感冒、瘧疾)被進一步以煎煮蒸餾方式制成針劑用于治療。

至此，世界上第一種中藥注射劑誕生，即“柴胡注射液”。

20年后，由于中國農(nóng)村和邊遠(yuǎn)地區(qū)霍亂、瘧疾等疾病肆虐橫行，全國掀起了轟轟烈烈的大搞中草藥群眾運動，中藥注射劑成為當(dāng)時發(fā)展的重點。

公開資料顯示，至20世紀(jì)70年代，中國出現(xiàn)了大量的中藥注射劑品種，有資料報道的就達700多種。此后，中藥注射劑繼續(xù)升溫，20世紀(jì)八九十年代達到研發(fā)高峰。

“現(xiàn)在很多在用的中藥注射劑都是那時研發(fā)出來的。”北京鼎臣醫(yī)藥咨詢負(fù)責(zé)人史立臣介紹，到目前為止，市場上生產(chǎn)中藥注射劑的藥企大大小小加起來已有幾千家。

據(jù)統(tǒng)計，近5年來，中藥注射劑市場的復(fù)合增長率約為22%，高于中成藥15.78%和整個藥品市場18.23%的增長速度。

目前，我國有303個企業(yè)具有134個中藥注射劑品種1255個不同劑型規(guī)格的生產(chǎn)批文，其中常用品種50多個，中藥注射劑市場規(guī)模超過320億元。

“目前，基層醫(yī)療機構(gòu)使用中藥注射劑比例最高。”史立臣說。

業(yè)內(nèi)人士介紹，目前基層醫(yī)療機構(gòu)使用中藥注射劑的費用占用藥總費用的比例最高，約占15%，二級醫(yī)院約占7%，三級醫(yī)院只占3%至4%。

“現(xiàn)在北京等一些大城市的醫(yī)生已經(jīng)很少傾向于使用中藥注射劑，主要也是出問題怕?lián)?zé)任。”史立臣表示，“中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)多發(fā)生在縣級以下醫(yī)院的主要原因是基層醫(yī)務(wù)人員受素質(zhì)和知識水平的限制，不合理用藥的現(xiàn)象遠(yuǎn)比大醫(yī)院多。”

“患者在無意識中或許就被注射過中藥注射劑。”史立臣表示，“這完全取決于醫(yī)生的用藥選擇。”

“補課式”甚至“還債式”的研究

中藥注射劑安全事故頻發(fā)，根源到底何在？

首當(dāng)其沖的是中藥注射劑本身存在瑕疵。

“中藥注射劑的生產(chǎn)工藝其實不復(fù)雜，簡單講就是將祖?zhèn)飨聛淼闹兴幩幏桨局瞥傻臏M行提純的過程。”史立臣解釋，“但在這個過程中，提純技術(shù)是關(guān)鍵。”

史立臣介紹，現(xiàn)實的提純技術(shù)并沒有達到理想的標(biāo)準(zhǔn)。“當(dāng)下的中藥注射劑中都存在很多不可知的成分。”

“雖然中藥注射劑在上世紀(jì)七八十年代就已廣泛興起，并發(fā)展為一個巨大的藥用市場，但中藥注射劑的質(zhì)量、技術(shù)卻一直沒有改善。”中國中藥協(xié)會中藥材市場專業(yè)委員會主任周雷坦言。

“尤其需要注意的是，過去的很多中藥藥方本身就與西醫(yī)療法存在很大差異，比如有些藥方中汞、硫磺可入藥。”史立臣說，“但含有這些物質(zhì)的中藥注射劑如果采取直接注入靜脈的方式，那肯定有風(fēng)險。”

在史立臣看來，從中藥里提取的多種成分由于其有效性和安全性尚且是未知數(shù)，如果通過靜脈注射，繞過了腸胃屏障直接進入血液，必然存在安全隱患。

“本來通過口服的中藥藥方經(jīng)過熬制提純后，在搞不清雜質(zhì)是否對身體有害的情況下就注入人體血液內(nèi)，本身就是一件很野蠻的事。”史立臣如是說。

伴隨著中藥注射劑成分存在不確定風(fēng)險的同時，各大藥企生產(chǎn)的中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量也是參差不齊。

2015年2月17日，華潤三九醫(yī)藥股份有限公司(下稱“華潤三九”)被曝出“舒血寧事件”。

舒血寧主要成分為銀杏葉，輔料為葡萄糖、乙醇，是中藥注射劑的一種。

北京食藥監(jiān)局發(fā)布的文件稱，在市場監(jiān)督檢查過程中，華潤三九旗下北京華潤高科天然藥物有限公司(下稱“華潤高科”)生產(chǎn)的舒血寧注射液存在安全風(fēng)險。

華潤三九的公告顯示，出現(xiàn)問題的舒血寧涉及兩個批次的不合格產(chǎn)品，并已銷入市場。

介于藥品存在安全風(fēng)險，北京食藥監(jiān)局要求華潤高科對存在安全風(fēng)險的同批提取生產(chǎn)的舒血寧，按照《藥品召回管理辦法》實施召回。召回期間，華潤高科不得再繼續(xù)舒血寧的生產(chǎn)和銷售。

華潤三九的“舒血寧事件”僅是中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量存在問題的冰山一角。

周雷表示，目前藥廠技術(shù)水平參差不齊，一起生產(chǎn)就會產(chǎn)生問題。“醫(yī)生無法把控注射劑的質(zhì)量，因為他們只是依照說明書對癥用藥。”

“事實上，中藥注射劑的生產(chǎn)在原材料采購上就已存在問題。”周雷說，“原材料存在問題，其提取物就更有問題。”

周雷介紹，中藥材這樣的農(nóng)產(chǎn)品重金屬殘留、農(nóng)藥殘留很高，而且由于國家沒有相關(guān)的采購標(biāo)準(zhǔn)，在市場交易時存在質(zhì)量等級模糊等問題。

“在市場經(jīng)濟下，沒有統(tǒng)一采購標(biāo)準(zhǔn)，真假偽劣實在難以辨別。不符合標(biāo)準(zhǔn)的原材料一旦進入生產(chǎn)線形成成品銷售，會存在嚴(yán)重的安全風(fēng)險。”周雷說。

有業(yè)內(nèi)人士稱，國家針對中藥注射劑的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)亦存在缺陷。

目前中藥注射劑的標(biāo)準(zhǔn)實際上是在套用西藥標(biāo)準(zhǔn)，但也并未完全遵循。“西藥研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)過動物實驗，而且藥品成分清楚，是國際認(rèn)可的。”周雷說，“但中藥的成分十分復(fù)雜，而且在臨床實驗階段則是直接給人使用，沒有動物實驗環(huán)節(jié)。現(xiàn)在也被提出來，要先做動物實驗，再給人使用。”

“相對而言，中藥注射劑的成分太復(fù)雜，按理說應(yīng)該采取比西藥研發(fā)更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)才對。”史立臣說。

“當(dāng)前中藥注射劑不可測因素較多，應(yīng)該確保藥品質(zhì)量，詳細(xì)研究成分，關(guān)注臨床用藥情況，不斷評估后再投入市場。”中國醫(yī)藥保健品進出口商會中藥部副主任于志斌說。

事實上，國家針對中藥注射劑存在的問題也采取了一些監(jiān)管措施。

2009年7月，原國家藥監(jiān)局啟動了全國“中藥注射劑安全性再評價”的專項行動，對存在嚴(yán)重安全隱患的中藥注射劑，對不能保證用藥安全、不能控制風(fēng)險或處方不合理的品種，予以淘汰或撤銷其批準(zhǔn)證明文件。

“這是‘補課式’甚至‘還債式’的研究。”中國中藥協(xié)會藥物研究評價中心辦公室主任李磊說，事實上，中藥注射劑的不良反應(yīng)并不比化學(xué)藥品注射劑嚴(yán)重，但基礎(chǔ)研究的匱乏，讓公眾心生恐懼。他建議國家在兩三年甚至更短的時間內(nèi)，要求企業(yè)將“注意事項”“不良反應(yīng)”“用藥禁忌”等尚不明確的內(nèi)容，用大量的數(shù)據(jù)表述清楚，“中藥不該只講究辨證用藥，更應(yīng)該是精準(zhǔn)用藥。”

自中藥注射劑安全性再評價后，不少中藥大品種的上市后再評價也相繼鋪開。

根據(jù)中國中藥協(xié)會的不完全統(tǒng)計，中藥單品單家過億元的品種有近兩百個，但多數(shù)沒有按新藥標(biāo)準(zhǔn)開展系統(tǒng)的藥學(xué)基礎(chǔ)、安全性研究，也缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。多數(shù)中成藥文獻的證據(jù)級別集中在“論點及評論”“病例報告”級別，相當(dāng)數(shù)量是以用藥經(jīng)驗、驗方、病例集形式呈現(xiàn)，存在設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐栴}。

“很多中成藥說明書的‘功能主治’寬泛，無法根據(jù)病種‘對號入座’，或?qū)?dǎo)致以后無法進行醫(yī)保報銷。”廣東一家中藥企業(yè)負(fù)責(zé)人直言擔(dān)憂，但他亦承認(rèn)，如今花大力氣進行中藥上市后再評價的只是部分品牌企業(yè)。

“小企業(yè)、小品種，尤其是多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，往往進展緩慢甚至毫無進展。”他說，上市后再評價需要投入千萬甚至上億元的資金，還要求企業(yè)具備較強的科研實力。

在李磊看來，再評價研究如果僅僅是重復(fù)驗證中藥是否有不良反應(yīng)、不良反應(yīng)到什么程度，并無太大意義。他更期待企業(yè)重新審視產(chǎn)品臨床精準(zhǔn)定位，聚焦中醫(yī)優(yōu)勢病種，解決臨床急危重問題，謹(jǐn)防臨床不辨證、多藥并用、超說明書使用所帶來的安全事件對中藥注射劑產(chǎn)業(yè)的誤傷。

對于投入的巨額資金、物力和人力，李磊打趣：“在江湖上混，遲早是要還的嘛。”（本刊綜合）※