西羅莫司對比他克莫司用于腎移植后抗排異療效和安全性的Meta分析

陳小娟，黃曉寧，李　勇（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京　211198）

西羅莫司對比他克莫司用于腎移植后抗排異療效和安全性的Meta分析

陳小娟＊，黃曉寧，李勇#（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京211198）

目的：系統(tǒng)評價西羅莫司（SRL）對比他克莫司（Tac）在腎移植后抗排異的臨床療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Medline、Science Direct、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，收集SRL（試驗組）對比Tac（對照組）用于腎移植后抗排異的隨機對照試驗（RCT），提取資料并對納入文獻進行質量評估后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：共納入5項RCT，合計594例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者急性排異反應發(fā)生率[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]、移植物丟失率[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]和死亡率[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]比較差異無統(tǒng)計學意義；而試驗組患者感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001]。結論：相比Tac，腎移植后抗排異治療中使用SRL具有相同的抗排異效果，且不改變移植物丟失率和患者死亡率，還能降低患者用藥后的感染風險，安全性較高。

他克莫司；西羅莫司；腎移植；抗排異；Meta分析

截至2015年，終末期腎病（End-stage renal disease，ESRD）的發(fā)病率、患病率及死亡率在美國及許多歐洲國家相比2000年已經翻倍[1]。作為ESRD患者的最佳治療選擇，腎移植在全球范圍內的需求不斷增加。移植術后的免疫抑制和急性排異反應的預防和治療通常采用他克莫司（Tac）一類的鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），但長期使用CNI容易引起不良反應。西羅莫司（SRL）是一種雷帕霉素靶位抑制劑（Target of rapamycin inhibitors，TOR-I），其與胞漿蛋白結合后不會抑制鈣調磷酸酶，由此避免了CNI引起的腎毒性[2]。因此，部分學者指出，臨床上可以將SRL作為腎移植后免疫抑制方案的基礎用藥，從而替代Tac一類的CNI藥物。多項隨機對照試驗（RCT）比較了TOR-I與CNI在腎移植后的抗排異效果，而多數以此為基礎進行的系統(tǒng)評價只注重TOR-I與CNI的比較[3]，或者SRL與CNI的比較[4]，單純比較SRL與Tac的Meta分析很少[5]，且不同研究的結果缺乏一致性。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了SRL對比Tac用于腎移植后抗排異的臨床療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內外公開發(fā)表的RCT，不限制地區(qū)或人群，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象腎移植術后即刻采用SRL或Tac進行抗排異的患者，排除接受除腎移植外其他器官移植的患者。納入患者年齡、性別不限。

1.1.3干預措施試驗組患者腎移植術后即刻采用SRL進行抗排異治療；對照組患者腎移植術后即刻采用Tac進行抗排異治療。兩組其余干預措施相同，均使用嗎替麥考酚酯（MMF）、強的松（Pred）和兔抗人胸腺細胞球蛋白（Thy）。兩組療程不限。

1.1.4結局指標療效指標包括：①急性排異反應發(fā)生率；②移植物丟失率。安全性指標包括：③死亡率；④感染發(fā)生率。其中，①為主要指標，②③④為次要指標。

1.1.5排除標準治療方案或數據報道不完整；缺乏結局指標，統(tǒng)計方法不恰當；研究設計不合理；重復發(fā)表的文獻；動物實驗及綜述類文章。

1.2檢索策略

計算機檢索各數據庫建庫起至2015年6月1日之前發(fā)表的相關中英文文獻，數據庫包括 Medline、PubMed、ScienceDirect、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫。英文檢索詞包括“Sirolimus”“TOR_I”“Tacrolimus”“Prograf”“FK506”“CNI”“Kiney transplantation”“Renal transplantation”“RCT”；中文檢索詞包括“他克莫司”“普樂可復”“賽氏”“鈣調磷酸酶抑制劑”“西羅莫司”“雷帕霉素”“雷帕鳴”“雷帕霉素靶位抑制劑”“腎移植”。

1.3資料提取和質量評價

對所有可能相關的文獻進行標題、摘要和全文查找，兩位研究員獨立完成查找工作，有爭議的部分由第三人共同協(xié)商并達成一致。同時，利用統(tǒng)一的標準提取如下信息：（1）研究設計類型：是否RCT以及隨機化方案的隱藏情況；（2）文獻的一般情況：第一作者、發(fā)表時間、試驗實施地點、是否多中心試驗、文獻語言類別；（3）患者的一般情況：年齡、性別、樣本量、是否首次腎移植；（4）治療方案：相關誘導免疫抑制劑及維持免疫抑制方案；（5）患者的隨訪情況；（6）結果測量，主要觀察4個指標：急性排異反應發(fā)生率、移植物丟失率、死亡率、感染發(fā)生率。

采用Jadad評分系統(tǒng)對納入的RCT進行質量評價，具體內容包括隨機化方法、盲法、失訪/退出3個方面。采用0～5分計分法：＜3分為低質量研究；3～4分為較高質量研究；5分為高質量研究[6]。同時，以是否使用分配隱藏（AC）和意向性分析（ITT）來輔助評估納入研究的方法學質量。

1.4統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行數據分析。首先，對于各個研究結果之間異質性的檢驗采用χ2檢驗，如果各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，則選擇隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量之后，對于兩組結果的比較，采用95%置信區(qū)間（CI）下的相對危險度（RR）進行分析，同時繪制森林圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。最后，采用倒漏斗圖聯合Egger’s法共同檢驗文獻發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1文獻檢索流程

初步檢索得到215篇文獻，排除綜述類、重復發(fā)表的文獻47篇；閱讀題目和摘要后，排除非RCT、非首次器官移植、維持免疫抑制方案或免疫誘導抑制劑不符要求、非腎移植后即刻用藥的文獻132篇；閱讀全文后，排除缺乏結局指標、有明顯錯誤、原始數據缺失、觀察期內改變用藥劑量或用藥方案的文獻31篇，最終納入5篇（項）研究[7-11]。

2.2納入研究基本信息與質量評價結果

納入的5項研究共計594例患者，其中試驗組302例，對照組292例。納入研究基本信息與質量評價結果見表1。

表1　納入研究基本信息與質量評價結果Tab 1　General information of included litetatures and quality evaluation results

2.3Meta分析結果

2.3.1急性排異反應發(fā)生率5項研究報道了急性排異反應發(fā)生率，試驗組急性排異反應發(fā)生率為13.58%（41/302），對照組急性排異反應發(fā)生率為10.96%（32/292）[7-11]。各研究結果間無異質性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者急性排異反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]。

圖1　兩組患者急性排異反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of acute rejection in 2groups

2.3.2移植物丟失率5項研究報道了移植物丟失率，試驗組移植物丟失率為6.95%（21/302），對照組移植物丟失率為7.19%（21/292）[7-11]。各研究間有異質性（P＝0.07，I2＝54%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者移植物丟失率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]。

圖2　兩組患者移植物丟失率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of gaft loss rate in 2 groups

2.3.3死亡率4項研究報道了死亡率，試驗組死亡率為2.72%（7/257），對照組死亡率為3.17%（8/252）[8-11]。各研究間無異質性（P＝0.36，I2＝7%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]。

圖3　兩組患者死亡率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of mortality rate in 2 groups

2.3.4感染率3項研究報道了感染率，試驗組感染率為1.55%（3/193），對照組感染率為13.47%（26/193）[9-11]。各研究間無異質性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001]。

圖4　兩組患者感染率的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of infection rate in 2 groups

2.4發(fā)表偏倚

以急性排異反應發(fā)生率為指標，分別采用倒漏斗圖（圖5）和Egger’s法進行定性分析和定量分析。由圖5可知，左右散點分布不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；采用Egger’s法進行定量分析，結果顯示文獻不存在發(fā)表偏倚[RR＝0.638，95%CI（－2.628，3.903），P＝0.578]。

圖5　急性排異反應發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of the incidence of acute rejection

3　討論

自1954年首次成功完成人腎移植術以來，人類與移植術后排異反應的斗爭就從未停止。免疫抑制劑已成為腎移植后抗排異治療中不可缺少的一部分，然而其臨床用藥選擇面臨的爭議也很多，包括TOR-I或CNI的選擇、CNI中Tac與環(huán)胞素A的選擇、用藥劑量高低的選擇、即刻應用或轉換應用的選擇、二聯用藥或三聯用藥的選擇、免疫誘導抑制劑的選擇等。選擇不同的藥物治療對用藥后的療效與安全性均會產生一定程度的影響。比如，采用不同的免疫抑制劑維持治療方案其臨床療效不同。姜麗萍等[12]的研究表明，MMF類免疫抑制方案比硫唑嘌呤方案具有更低的急性排異反應發(fā)生率；另外，不同免疫誘導藥物對腎移植后療效也會有一定影響。基于此，本文將研究角度設定在SRL與Tac的對比上，納入研究對各組病例的性別、年齡等因素進行控制，確保各項研究的納入與排除標準基本一致，使得各研究基線可比。與以往研究不同的是，本研究還對其他相關因素進行了控制，包括納入研究均為相同的三聯免疫抑制方案，使用相同的免疫誘導抑制劑，且SRL或Tac的使用均為腎移植術后即刻用藥、劑量正常。由于本研究對文獻納入條件進行了嚴格限制，因此排除了多項2011年以后發(fā)表的RCT，而僅納入5篇質量較高的早期臨床試驗。

Tac通過對鈣調磷酸酶的抑制作用來達到抗排異效果，但該藥會增強入球小動脈收縮、引起腎小管間質發(fā)生纖維化或萎縮、縮小血管腔，最終對患者產生腎毒性。SRL則是通過抑制細胞由Gi期向S期轉化，阻斷與白細胞介素-2的結合，使得Tc、Td細胞無法成為具有致敏性的T淋巴細胞，從而發(fā)揮免疫抑制的作用。由于SRL不具有腎毒性，因此被許多人用作CNI類藥物的替代療法。

本次Meta分析結果顯示，在聯合用藥（MMF+Pred+Thy）相同的情況下，兩組患者急性排異反應發(fā)生率、移植物丟失率和死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。但是，相比Tac，腎移植后使用SRL可以顯著降低患者感染率，提示腎移植術后使用SRL安全性較好。SRL降低術后感染發(fā)生率的原因可能與SRL抵抗巨細胞病毒有關。腎移植后感染主要由巨細胞病毒引起，關于SRL抗病毒感染的作用機制有兩種觀點：一種觀點認為SRL可以通過抑制病毒mRNA翻譯蛋白質，從而抑制病毒復制[13]；另一種觀點認為，SRL對機體自身固有免疫會產生一定程度的刺激，通過促進炎癥因子的表達，從而發(fā)揮抗病毒感染的作用[14]。另外，有研究表明，相比使用Tac或環(huán)孢霉素者，使用SRL治療的患者發(fā)生新的鱗狀細胞癌的風險明顯降低，推測其可能存在某種特殊的抗腫瘤活性[15]。

本研究存在以下不足：首先，由于此次系統(tǒng)評價納入的研究都是來自亞洲地區(qū)之外的臨床試驗，缺乏亞洲尤其是我國腎移植患者的臨床資料，而王葉新等[15]提出，腎移植患者Tac血藥濃度與亞洲人群MDR1 C3435T基因多態(tài)性相關，故在臨床應用中免疫抑制方案的確定應結合國內患者實際體質進行相應的調整，尤其要注意Tac血藥濃度的監(jiān)測。其次，由于納入研究報道的均為腎移植后早期發(fā)生的不良反應，由此得出的結論也只是對腎移植后早期療效和安全性的分析，長期臨床效果的對比還有待進一步觀察。另外，越來越多的研究證實，足量MMF聯合低劑量Tac的免疫抑制方案在避免發(fā)生急性排異反應的同時，還能減少由于使用Tac導致的新發(fā)糖尿病、高血脂、腎毒性等不良反應[16-17]，而本研究得出的結論是基于正常劑量的臨床試驗數據，缺乏不同劑量下SRL與Tac的療效對比。最后，需要特別注意的一點是，Meta分析是基于文獻的二次研究，不可避免會受到納入文獻方法學質量的影響。本研究納入的文獻數量較少，倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。基于上述不足，在參考此次Meta分析的結果時，需要結合臨床實際情況，謹慎對待。未來關于腎移植后SRL與Tac臨床效果的比較研究，應注重提高設計合理性與質量、加大研究樣本量、延長觀察周期、擴大試驗對象來源范圍，從而提高臨床數據的準確性和可靠性。

綜上所述，在聯合用藥相同的情況下，相比Tac，腎移植術后抗排異治療中使用SRL具有相同的抗排異效果，且不改變移植物丟失率和患者死亡率，還能降低患者用藥后的感染風險，安全性較高。

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（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Sirolimus versus Tacrolimus for Anti-rejection after Renal Transplantation：A Metaanalysis

CHEN Xiaojuan，HUANG Xiaoning，LI Yong（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy and safety of sirolimus（SRL）versus tacrolimus（Tac）for anti-rejection after renal transplantation，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Medline，Science Direct，Cochrane library，CJFD，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about SRL（test group）versus Tac（control group）for anti-rejection after renal transplantation were collected.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 5 RCTs were included，involving 594 patients.Results of Meta-analysis showed，there was no significant difference in the incidence of acute rejections[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]，graft loss rate[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]and mortality rate[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]in 2 groups；while the infection rate in test group was significantly lower than control group，the difference was statistically significant[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001].CONCLUSIONS：Compared with Tac，SRL has the same anti-rejection effect after renal transplantation，not changed graft loss rate and mortality rate，but reduced the infection rate with higher safety.

Tacrolimus；Sirolimus；Renal transplantation；Anti-rejection；Meta-analysis

R692

A

1001-0408（2016）27-3821-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.26

＊碩士研究生。研究方向：藥物經濟學。E-mail：471943117@qq. com

副教授，碩士生導師。研究方向：藥物經濟學、技術經濟學。E-mail：32899784@qq.com

（2015-10-07

2016-07-22）