維A酸聯(lián)合常規(guī)三聯(lián)藥物治療口腔白斑的臨床觀察

宋惠珠，於　俊（1.無(wú)錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇無(wú)錫　1403；.無(wú)錫市人民醫(yī)院口腔科，江蘇無(wú)錫1403）

維A酸聯(lián)合常規(guī)三聯(lián)藥物治療口腔白斑的臨床觀察

宋惠珠1＊，於俊2（1.無(wú)錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇無(wú)錫214023；2.無(wú)錫市人民醫(yī)院口腔科，江蘇無(wú)錫214023）

目的：觀察維A酸聯(lián)合維生素A、維生素E、塞來(lái)昔布治療口腔白斑的療效和安全性。方法：104例口腔白斑患者隨機(jī)分為對(duì)照組（52例）和觀察組（52例）。對(duì)照組患者口服維生素A膠丸1粒，每日3次+維生素E膠丸1粒，每日3次+塞來(lái)昔布膠囊1粒，每日2次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服維A酸片1片，每日2次。兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后白斑數(shù)目、白斑最大直徑、免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者白斑數(shù)目、白斑最大直徑、免疫球蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者白斑數(shù)目、白斑最大直徑和IgA、IgM水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，IgG水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：維A酸聯(lián)合維生素A、維生素E、塞來(lái)昔布治療口腔白斑的療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善機(jī)體免疫功能，且安全性較好。

口腔白斑；維A酸；維生素A；維生素E；塞來(lái)昔布；療效；安全性

口腔白斑是一類僅發(fā)生于口腔黏膜，不符合任何其他病變類型的口腔常見慢性非傳染性疾病，好發(fā)于頰部和舌部黏膜[1]。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將口腔白斑列為口腔癌的癌前病變之一。流行病學(xué)研究顯示，口腔白斑患者中罹患口腔癌的幾率約為正常人群的8～10倍[2]。臨床治療口腔白斑常以維生素A、維生素E及抗炎鎮(zhèn)痛藥等為主，但療效欠佳，無(wú)法有效控制病情進(jìn)展。近年來(lái)有研究證實(shí)，維A酸類藥物可有效預(yù)防口腔癌發(fā)生[3]，但國(guó)內(nèi)尚缺乏該藥用于治療口腔白斑的報(bào)道。為此，在本研究中筆者觀察了維A酸聯(lián)合維生素A、維生素E、塞來(lái)昔布治療口腔白斑的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2010年5月－2013年8月我院收治的104例口腔白斑患者，按隨機(jī)區(qū)組法將所有患者分為對(duì)照組（52例）和觀察組（52例）。對(duì)照組男性34例，女性18例；年齡20～65歲，平均（48.29±6.30）歲；病程3個(gè)月～6年，平均（2.49±0.76）年；發(fā)生位置：牙齦10例，頰部19例，舌部23例。觀察組男性36例，女性16例；年齡19～65歲，平均（48.11±6.24）歲；病程5個(gè)月～6年，平均（2.61±0.83）年；發(fā)生位置：牙齦8例，頰部20例，舌部24例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《口腔白斑病的定義與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：試行》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）入組前12周未使用過(guò)任何藥物；（3）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）白塞氏病者；（2）口腔潰瘍者；（3）過(guò)敏體質(zhì)者；（4）嚴(yán)重臟器功能障礙者；（5）嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病者；（6）臨床資料不全者。

1.3治療方法

對(duì)照組患者口服維生素A膠丸（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：2.5萬(wàn)單位/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020234）1粒，每日3次+維生素E膠丸（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：10 mg/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020187）1粒，每日3次+塞來(lái)昔布膠囊（美國(guó)輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072）1粒，每日2次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服維A酸片（山東良福制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083494）1片，每日2次。兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后的白斑數(shù)目、白斑最大直徑、免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用羅氏（Roche）公司Modular P-800生化分析儀檢測(cè)IgA、IgM、IgG。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

顯效：口腔癥狀明顯緩解，口腔黏膜病損面積縮小＞60%；有效：口腔癥狀有所緩解，口腔黏膜病損面積縮小30%～60%；無(wú)效：口腔癥狀未見緩解甚至加重，口腔黏膜病損面積縮小＜30%。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Epidata 3.10和SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1　兩組患者臨床療效比較（例）Tab 1　Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

2.2兩組患者治療前后白斑數(shù)目、白斑最大直徑比較

治療前，兩組患者白斑數(shù)目、白斑最大直徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者白斑數(shù)目、白斑最大直徑均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者治療前后白斑數(shù)目、白斑最大直徑比較（±s）Tab 2　Comparison of the number and maximum diameter of leukoplakia between 2 groups before and after treatmen（tx±s）

表2　兩組患者治療前后白斑數(shù)目、白斑最大直徑比較（±s）Tab 2　Comparison of the number and maximum diameter of leukoplakia between 2 groups before and after treatmen（tx±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組n 52 52白斑數(shù)目，個(gè)治療前5.51±1.07 5.48±1.05治療后2.38±0.55＊0.93±0.28＊#白斑最大直徑，mm治療前6.65±1.59 6.58±1.54治療后3.28±0.87＊1.46±0.39＊#

2.3兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較

治療前，兩組患者免疫球蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgA、IgM水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，IgG水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）Tab 3　Comparison of the levels of immunoglobulin between 2groups before and after treatment（±s，g/L）

表3　兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）Tab 3　Comparison of the levels of immunoglobulin between 2groups before and after treatment（±s，g/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標(biāo)IgA IgM IgG對(duì)照組（n＝52）治療前1.65±0.62 1.88±0.61 11.34±2.46治療后1.43±0.51＊1.67±0.44＊13.10±3.05＊觀察組（n＝52）治療前1.61±0.59 1.85±0.57 11.39±2.51治療后1.20±0.43＊#1.38±0.35＊#15.90±3.31＊#

2.4不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 4　Comparison of the incidence of adverse reactions between 2groups（case）

3　討論

口腔白斑主要臨床表現(xiàn)為口腔疼痛及黏膜反復(fù)潰瘍。流行病學(xué)研究顯示，約5%～20%口腔白斑患者可能遠(yuǎn)期會(huì)進(jìn)展為口腔癌[6]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于口腔白斑發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與念珠菌感染、吸煙、酗酒及牙刷邊緣銳利刺激所致有關(guān)[7]。

臨床治療口腔白斑多通過(guò)補(bǔ)充類胡蘿卜素及維生素來(lái)促進(jìn)白斑損傷區(qū)恢復(fù)進(jìn)程[8]，但是否對(duì)預(yù)防癌變具有作用尚無(wú)明確報(bào)道。近年來(lái)研究證實(shí)，罹患口腔白斑和/或口腔癌患者體內(nèi)環(huán)氧化酶-2水平較正常人群顯著提高，而環(huán)氧化酶-2可能參與了疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程[9]。塞來(lái)昔布為特異性環(huán)氧化酶抑制劑，可選擇性干擾環(huán)氧化酶-2表達(dá)，而對(duì)具備腸道屏障保護(hù)功能的環(huán)氧化酶-1基本無(wú)抑制作用[10]。因此，該藥用于口腔白斑可在保證臨床療效的同時(shí)降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

維A酸是維甲酸生物合成過(guò)程中產(chǎn)生的一類中間代謝產(chǎn)物，具有較強(qiáng)角化異質(zhì)生理活性。已有研究顯示，口腔白斑患者體內(nèi)維A酸轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平與口腔癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，可作為發(fā)生口腔癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；維A酸在提高機(jī)體甲酸受體水平，激活腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)程及拮抗腫瘤細(xì)胞增殖活性等方面的作用亦被廣泛證實(shí)[11-12]。1項(xiàng)國(guó)外研究顯示，維A酸及維甲酸單用治療口腔白斑在降低患者疼痛程度和縮小黏膜損傷面積方面效果顯著優(yōu)于維生素[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組患者白斑數(shù)目、白斑最大直徑均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，維A酸聯(lián)合三聯(lián)藥物治療口腔白斑的療效顯著，可改善臨床癥狀，減少白斑數(shù)量。治療后，兩組患者IgA、IgM水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，IgG水平顯著高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，維A酸聯(lián)合三聯(lián)藥物可提高患者的免疫功能。該結(jié)果可能與維A酸輔助治療口腔白斑，具有較好的近遠(yuǎn)期療效有關(guān)。有研究顯示，黏膜白斑發(fā)生及癌變與機(jī)體免疫功能異常關(guān)系密切，免疫功能低下者口腔白斑的發(fā)病率約為正常人群的3～5倍[14]。機(jī)體新陳代謝能力下降已被證實(shí)是導(dǎo)致中老年口腔白斑患者進(jìn)展為口腔癌的主要原因[15]，因此有效提高口腔白斑患者的機(jī)體免疫功能有助于提高臨床療效。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，維A酸聯(lián)合三聯(lián)藥物治療口腔白斑并未增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。

綜上所述，維A酸聯(lián)合維生素A、維生素E、塞來(lái)昔布治療口腔白斑的療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善機(jī)體免疫功能，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小、隨訪時(shí)間較短、研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心、長(zhǎng)期研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of VitaminAAcid Combined with Triple-drug in the Treatment of Oral Leukoplakia

SONG Huizhu1，YU Jun2（1.Dept.of Pharmacy，Wuxi People’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214023，China；2.Dept. of Stomatology，Wuxi People’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214023，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of vitamin A acid combined with vitamin A，vitamin E，celecoxib in the treatment of oral leukoplakia.METHODS：104 patients with oral leukoplakia were randomly divided into control group（52 cases）and observation group（52 cases）.Control group

1 Vitamin A soft capsule，3 times a day+1 Vitamin E soft capsule，3 times a day+1 Celecoxib capsule，twice a day.Observation group additionally

1 Vitamin A acid tablet，twice a day.4-week was regarded as 1 treatment course，it lasted for 3 courses.Clinical efficacy，and leukoplakia number，maximum diameter of leukoplakia，immunoglobulin A（IgA），IgM，IgG before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in observation group was significantly higher than control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in leukoplakia number，maximum diameter of leukoplakia，immunoglobulin levels in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，leukoplakia number，maximum diameter of leukoplakia，IgA and IgM in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，IgG was significantly higher than before，and observation group was higher than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）. CONCLUSIONS：Vitamin A acid combined with vitamin A，vitamin E，celecoxib shows obvious efficacy in the treatment of oral leukoplakia，it can effectively reduce clinical symptoms，improve immune function，with good safety.

Oral leukoplakia；Vitamin A acid；Vitamin A；Vitamin E；Celecoxib；Efficacy；Safety

R781.5

A

1001-0408（2016）27-3785-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.14

（2015-11-17

2016-07-12）