雷公藤多甙聯合來氟米特治療對老年活動性類風濕關節炎患者C反應蛋白、白細胞介素-10、可溶性細胞黏附分子1水平的影響

崔軼霞 楊 寧

(延安大學附屬醫院風濕科，陜西 延安 716000)

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雷公藤多甙聯合來氟米特治療對老年活動性類風濕關節炎患者C反應蛋白、白細胞介素-10、可溶性細胞黏附分子1水平的影響

崔軼霞 楊 寧1

(延安大學附屬醫院風濕科，陜西 延安 716000)

目的 探討雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎(EORA)患者對C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-10和可溶性細胞黏附分子(sICAM)-1的影響。方法 86例EORA患者隨機分為聯合治療組(雷公藤多甙聯合來氟米特)和單藥治療組(單用來氟米特)，各43例。隨訪觀察1年后療效并檢測患者血清CRP、IL-10、sICAM-1的變化情況。結果 聯合治療組的總有效率(90.70%)高于單藥治療組(74.42%)(P<0.05)；與治療前比較，兩組患者關節疼痛數、關節腫脹數、晨僵時間、RA活動性評分(DAS28評分)、紅細胞沉降率(ESR)在治療后均明顯下降，聯合治療組患者治療后關節疼痛數、晨僵時間、DAS28評分、ESR水平明顯低于單藥治療組(均P<0.05)；兩組患者治療后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平與較治療前均明顯下降，聯合治療組CRP、IL-10、sICAM-1水平明顯低于單藥治療組(P<0.05)。結論 聯合應用雷公藤多甙及來氟米特明顯延緩和阻止老年RA的發病，可能與其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)釋放發揮其免疫抑制作用有關。

雷公藤多甙；來氟米特；類風濕關節炎；白細胞介素-10；可溶性細胞黏附分子-1

類風濕關節炎(RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜為主的系統疾病，主要表現為受累關節腫脹、疼痛及相關功能下降。國內該病的患病率為0.32%，老年RA患病率為40%〔1〕。多項研究發現〔2，3〕，老年活動性RA(EORA)發病急，致殘、病死率高，癥狀不典型，多合并心肺系統疾病，且非甾體抗炎藥療效不理想，對藥物的耐受性也差，難以堅持。本文擬用雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年RA患者，探討其對患者C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-10和可溶性細胞黏附分子(sICAM)-1的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012年1月至2015年1月來我院治療的EORA患者86例，均符合美國風濕病學會(ACR)1987年RA修訂診斷標準〔4〕：①初次發病年齡≥60歲；②休息時出現中等程度的疼痛；③關節腫脹數≥3個；④關節壓痛數≥5個；⑤晨僵時間≥1 h；⑥紅細胞沉降率(ESR)>28 mm/h或CRP>12 mg/L，符合以上其中4項者。排除標準：①合并嚴重的心血管、肝、腎或血液系統疾病；②1個月內使用青霉素、免疫抑制劑、糖皮質激素；③嚴重畸形，喪失勞動能力者。

所有患者按隨機數字表法分為聯合治療組43例和單藥治療組43例，聯合治療組男10例，女33例，年齡60～78歲，平均(67.2±5.2)歲，病程8個月～10年，平均(6.4±2.9)年，RA活動性評分(DAS28評分)(5.16±1.05)分。單藥治療組男14例，女29例，年齡60～75歲，平均(66.5±6.1)歲，病程7個月～9年。兩組患者性別分布、年齡、病程、RA活動性評分無統計學差異(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會批準，并征得患者及家屬的同意，簽署知情同意書。

1.2 治療方法 聯合治療組：口服雷公藤多甙(江蘇南通制藥廠)60 mg，20 mg/次，3次/d；來氟米特(通化茂祥制藥有限公司)20 mg/次，1次/d，服藥持續1年以上。單藥治療組：服用來氟米特10 mg/次，1次/d。兩組患者在初始治療的4 w可加用非甾體抗炎藥，4個月后根據患者的具體情況決定是否減量或停用該類藥物，療程為6個月。

1.3 樣品收集及檢測 治療前后清晨空腹時抽取受試對象靜脈血4 ml，靜置30 min后離心，采用速率散射免疫法(美國貝克曼IMMAGE全自動分析儀)測定血清中CRP濃度。IL-10、sICAM-1采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑購于英國Abcam公司，采用BIORAD680型酶標儀630/650 nm雙波長測定OD值。以上所有操作均嚴格按照試劑盒內說明書進行。

1.4 療效評定標準 療程結束后以腫脹關節數、疼痛關節數、晨僵時間為主要治療指標，美國風濕學會改善標準(ACR)ACR20、ACR50、ACR70、ESR、DAS28評分等癥狀改善程度為次要評定標準。ACR20定義為老年患者關節壓痛數及腫脹有20%的改善，ACR50定義為同標準有50%的改善，ACR70定義為同標準有70%的改善〔5〕。總有效率=(ACR20+ ACR50+ ACR70)病例數/總病例數×100%。

1.5 統計學處理 使用SPSS19.0軟件。計量資料比較采用t檢驗或單因素方差-協方差分析；計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯合治療組ACR70 31例，ACR50 6例，ACR20 2例，無作用4例，總有效率為90.70%；單藥治療組ACR70 24例，ACR50 5例，ACR20 3例，無作用11例，總有效率為74.42%。聯合治療組的有效率高于單藥治療組(χ2=3.957,P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征和實驗室指標比較 兩組患者關節疼痛數、關節腫脹數、晨僵時間、DAS28評分、ESR在治療后均下降。協方差校正后的聯合治療組患者治療后關節疼痛數、晨僵時間、DAS28評分、ESR水平均明顯低于單藥治療組(P<0.05)，關節腫脹數組間差異無統計學意義，見表1。

2.3 兩組患者治療前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比較 兩組治療后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平與較治療前比較均有明顯下降。統計校正(協方差分析)后，聯合治療組CRP、IL-10、sICAM-1水平明顯低于單藥治療組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征和實驗室指標比較±s，n=43)

與本組治療前比較：1)P<0.05，與聯合治療組比較：2)P<0.05

表2 兩組患者治療前后血清CRP、IL-10、sICAM-1水平比較

3 討 論

RA是一種由于自身免疫功能紊亂導致的自身免疫疾病，臨床主要表現為多關節滑膜慢性炎癥，最終引發關節軟骨和骨質損害，嚴重影響患者的生活質量。早期聯合應用多種抗風濕藥物是目前治療RA的首選方案，但由于老年患者自身的生理條件及對藥物的耐受性差，多數患者出現中途停藥，導致EORA治療的失敗及預后不良〔6，7〕。

中藥雷公藤多甙是從衛茅科雷公藤屬的植物雷公藤中提出的多甙類藥物，其有效成分為雷公藤內酯醇。Goldbach-Mansky等〔8〕研究發現，雷公藤內酯醇可通過降低IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和前列腺素E2等炎性介質水平，進而發揮其免疫抑制作用，達到抑制RA骨質吸收并緩解RA病情，但由于其生殖系統的毒副作用，育齡期RA患者一般禁用雷公藤多甙治療。近年，來氟米特因其毒副作用小而在RA的治療中得到廣泛應用，其代謝產物A771726不僅可抑制線粒體中二氫乳酸脫氫酶的活性，選擇性阻斷嘧啶的從頭合成途徑，干擾嘧啶代謝，進而阻斷B細胞和T細胞的增殖，減少免疫球蛋白的生成，還能抑制關節滑膜內巨噬細胞產生炎性介質。Pfeil等〔9〕研究發現，來氟米特能夠明顯抑制RANKL活化的細胞內信號通路，遏制破骨細胞(OC)分化，且其阻止骨質侵蝕過程的作用及治療RA的療效優于甲氨蝶呤。

研究發現〔10〕，RA的發病與多種炎性細胞及細胞因子網絡相關。IL-10是由B細胞、巨噬細胞、輔助T細胞(Th2)、肥大細胞、肝細胞及腫瘤細胞分泌，可促進多種炎性細胞分泌，如趨化因子、黏附因子等，且可促進白細胞的分化和聚集，加速炎癥進展，引發組織損傷。ICAM-1是一類介導細胞間和細胞與基質間黏附作用的糖蛋白，在炎癥反應的過程中起到一定的作用。血清中sICAM-1的濃度與細胞表面的ICAM-1數量呈正比，能反映炎癥情況〔11〕。本研究發現聯合應用雷公藤多甙和來氟米特可明顯延緩和阻止EORA的發病，可能與其抑制炎性因子、黏附因子(如IL-10、sICAM-1)釋放發揮其免疫抑制作用有關。

1 葉偉勝，張鐵良.類風濕關節炎流行病學進展〔J〕.國際骨科學雜志，2009；30(3)：144-7.

2 張 芳，宋冬云.老年類風濕關節炎45例臨床特點〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(7)：1504-5.

3 閆慧明，王永福.不同年齡類風濕關節炎患者臨床特征分析〔J〕.中國全科醫學，2012；15(20)：2259-61.

4 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，etal.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1988；31(3)：315-24.

5 王 軍，祖比亞，楊俊生，等.小劑量來氟米特治療類風濕關節炎的臨床研究〔J〕.現代生物醫學進展，2011；11(6)：1145-8.

6 姚 瑤，丁從珠，葛衛紅.二磷酸鹽治療類風濕性關節炎作用機制研究進展〔J〕.安徽醫藥，2014；18(10)：1996-8.

7 姚 瑤，丁從珠，葛衛紅.間充質干細胞對類風濕性關節炎骨破壞的治療作用研究進展〔J〕.安徽醫藥，2013；17(4)：544-6.

8 Goldbach-Mansky R，Wilson M，Fleisehmann R，etal.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis：a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2009；151(4)：229-40.

9 Pfeil A，Lippold J，Eidner T，etal.Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and cornputer-aided joint space analysis〔J〕.Rheumatol Int，2009；29(3)：287-95.

10 Cutolo M，Capellino S，Montagna P，etal.Anti-inflammatory effects of le-flunomide incombination with methotrexate on co-culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients〔J〕.Ann Rheum Dis，2006；65(6)：728-35.

11 耿學麗，陳向華，宗春光，等.老年類風濕關節炎患者血清MMP-13、sICAM-1、IL-10的檢測〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(9)：2490-1，2492.

〔2015-11-19修回〕

(編輯 徐 杰)

1 延安大學附屬醫院老年病科

崔軼霞(1973-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事類風濕關節炎的臨床研究。

R593.22

A

1005-9202(2016)19-4878-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.095