延長頭孢他啶輸注時間治療革蘭陰性桿菌感染的臨床效果

方蓉芳 肖仲祥 陳連輝 陳笑旋 金桂芳

1.浙江省樂清市第二人民醫院急診科，浙江樂清325608；2.浙江省樂清市人民醫院藥劑科，浙江樂清325600；3.浙江省樂清市第二人民醫院護理部，浙江樂清325608

延長頭孢他啶輸注時間治療革蘭陰性桿菌感染的臨床效果

方蓉芳1肖仲祥2▲陳連輝1陳笑旋1金桂芳3

1.浙江省樂清市第二人民醫院急診科，浙江樂清325608；2.浙江省樂清市人民醫院藥劑科，浙江樂清325600；3.浙江省樂清市第二人民醫院護理部，浙江樂清325608

目的評價延長頭孢他啶輸注時間對革蘭陰性桿菌感染患者的療效及安全性。方法選擇浙江省樂清市第二人民醫院2013年9月～2015年3月需要給予頭孢他啶連續治療的患者213例。根據頭孢他啶的輸注時間分為三組，即30 min組、1 h組和3 h組，每組各71例。觀察并比較三組患者的臨床療效、細菌學療效以及不良反應發生率。結果完成療程的患者183例，30 min組57例，治療有效率70.2%，細菌清除率64.7%，不良反應發生率3.51%；1 h組62例，治療有效率74.2%，細菌清除率66.7%，不良反應發生率3.23%；3 h組64例，治療有效率89.1%，細菌清除率80.0%，不良反應發生率3.16%。30 min組與1 h組臨床有效率、細菌清除率以及不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），30 min組與3 h組臨床有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而細菌清除率與不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論頭孢他啶延長輸注1 h的方案與常規輸注方案療效相當，而延長輸注3 h的臨床療效優于常規輸注。

頭孢他啶；延長輸注；革蘭陰性桿菌

近年來，細菌耐藥現象日趨嚴重，而抗生素的不合理應用會進一步產生更多的耐藥菌［1］。因此，應提倡對抗菌藥物進行優化給藥。頭孢他啶是目前臨床應用非常廣泛的第3代頭孢菌素，不僅具有對革蘭陰性桿菌的高度敏感性，而且也體現出抗菌譜廣、抗菌作用強的特點［2］。但是，隨著β-內酰胺類抗菌藥物的大量使用，細菌產生不同種類的β-內酰胺酶，同時存在交叉耐藥現象，對頭孢他啶的耐藥菌株也呈現明顯增加的趨勢［3］。因此，頭孢他啶也亟需優化合理的使用，頭孢他啶屬于時間依賴性抗菌藥物，評價這類藥物殺菌作用的PK/PD指數主要是游離藥物濃度超過MIC的時間（T＞MIC）［4］。有研究表明［5］，通過延長時間依耐性抗菌藥物的輸注時間能明顯增加該指標，得到更高的藥效學達標概率。本研究通過延長頭孢他啶的給藥時間來優化治療策略，比較不同輸注時間的臨床應用療效，從而獲取更優的輸注時間，為頭孢他啶的臨床合理應用提供科學的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇浙江省樂清市第二人民醫院（以下簡稱“我院”）2013年9月～2015年3月接受普通病房住院治療的患者，疑似或已確定為革蘭陰性桿菌感染，成年患者，性別不限，感染部位主要為下呼吸道、尿道以及血液感染，臨床經驗判斷或者根據藥敏結果需要給予頭孢他啶連續治療。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；有肝腎功能不全者；對β-內酰胺類抗菌藥物有過敏史者；伴精神相關疾病者。剔除標準：用藥開始后明確其他細菌感染，或者對本藥耐藥而改用其他藥物治療的患者；治療期間因任何原因無法完成或者對療效無法評價的患者；因發生藥物不良反應更換治療方案的患者，但數據計入不良反應分析。患者均簽訂知情同意書，并交我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 分組以及給藥方案

根據輸注時間將入選患者分為三組：30 min組、1 h組和3 h組。給藥劑量均為頭孢他啶（商品名：復達欣，由葛蘭素史克制藥有限公司生產，批號：5479）2.0 g/次，用生理鹽水50 mL溶解后再輸注，輸液泵設定相應給藥時間，給藥每8小時一次。30 min組：給藥時間30 min；1 h組：給藥時間1 h；3 h組：給藥時間3 h。根據感染的嚴重程度、感染部位以及臨床治療變化來判斷患者治療療程，一般為7～14 d。

1.3 監測指標

治療過程中全程觀察患者臨床癥狀以及生命體征的變化并記錄。檢查所有患者用藥前、用藥后的第3、5、7天以及完成治療后第1天的血常規、CRP，檢查所有患者用藥前及治療后的肝功能和腎功能；下呼吸道感染的患者在用藥前、療程結束后的第一天檢查胸部CT以評估療效；尿路感染的患者在用藥前、用藥后的第3、5、7天以及完成治療后第1天檢查尿常規。所有患者均需進行細菌學的檢測，于用藥前、治療中、療程結束后的第1天，根據感染部位合格采集細菌標本進行培養。包括痰培養、血培養或尿培養。藥敏結果的判定方法按照美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）2013年版標準進行分析解釋。

1.4 臨床療效評價

主要參考原衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》［6］，分為4級：痊愈、顯效、進步以及無效，有效率以痊愈和顯效合計所占比例計算。判斷標準：痊愈，臨床相關癥狀和體征、病原細菌學以及實驗室檢查均完全正常恢復；顯效，病情與治療前比較明顯好轉，但有任何一項未完全正常恢復；進步，患者的病情與治療前比較有好轉，但有2項或以上未完全正常恢復；無效，治療72 h后，無明顯好轉或病情有加重，臨床判斷需更改治療方案者。

1.5 細菌學評價標準[6]

清除：療程結束后未檢出原致病菌和新致病菌；部分清除：原致病菌在療程結束后計數減少或存在＞2種至少有1種計數減少；未清除：原致病菌計數無明顯改變；菌交替：新的致病菌在治療結束后的第1天檢出，但無新的臨床癥狀或原癥狀未加重，臨床判斷無需治療；再感染：新的致病菌在療程結束后的第1天檢出，根據臨床判斷，需要接受治療。

1.6 不良反應觀察與評價

密切觀察患者在治療過程中可能出現的任何與治療目的無關的不良事件。按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及肯定無關5級標準進行評定。前3項計為藥物發生的不良反應，并計算發生率。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 患者基本情況

共入選研究的患者213例，每組各71例，共完成183例。三組患者的基本資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般情況比較（例）

2.2臨床療效

30 min組的臨床有效率70.2%，1 h組的臨床有效率74.2%，3 h組的臨床有效率89.1%，30 min組與1 h組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），3 h組的有效率高于30 min組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較［n（%）］

2.3 細菌學療效

三組患者檢測出的細菌主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌與銅綠假單胞菌為主，共檢出56株致病菌，其中有1例患者存在混合感染。三組患者致病菌分布比較和細菌學療效比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 不良反應

30 min組有1例出現谷丙轉氨酶輕度升高，1例出現胸背部輕度皮疹，不良反應發生率3.51%；1 h組有2例患者出現輕度腹瀉，不良反應發生率3.23%；3 h組有1例患者出現谷草轉氨酶和膽紅素有輕度升高，1例患者出現輕度腹瀉，不良反應發生率3.16%。所有發生不良反應的患者停藥及對癥處理后均好轉。三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

20世紀90年代，Dr Drusano［7］研究抗生素的過程中首先將蒙特卡羅模擬引入其中，自此PK/PD的研究與臨床應用得到了廣泛的認可。抗生素按照PK/PD參數分為濃度依賴型和時間依賴型［8］。評價時間依賴型藥物殺菌作用的指數主要是T＞MIC，治療目標在于盡可能的延長T＞MIC，且無藥物相關不良反應發生［9］。24 h內T＞MIC百分比越高，臨床療效越優。β-內酰胺類抗菌藥物屬于時間依賴性抗生素［10］。而這一類藥物中絕大多數的半衰期都處于1～2 h之間［11］，為了使T＞MIC最大化，從而獲得理想的藥效學目標，提出了三種方案［12-13］，即：每次增加給藥的劑量、每天增加給藥的次數以及每次延長給藥的時間。

每次增加給藥的劑量對于增加T＞MIC和提高抗菌作用是相對無奈之舉［14］，盡管T＞MIC或藥物暴露可能會增加，但它往往與劑量增加是不成比例的，藥物劑量增加一倍并不意味著T＞MIC也加倍，其優化T＞MIC或藥物暴露的策略不理想，相反該種治療方案也許會產生藥物成本和不良反應的成倍增加。而通過增加每天給藥的次數或通過每次延長給藥的時間不僅可增加藥物治療的T＞MIC，增強殺菌活性，還可以減少患者用藥的總量、降低發生不良反應的風險［15］。對半衰期較短的抗生素，增加藥物暴露于T＞MIC的最佳方案是通過每次延長靜脈給藥的時間［16］。使用相同的藥量及治療間歇，每次通過延長靜脈給藥的時間，能夠顯著增加T＞MIC。通過輸注時間參數的調整，從而以不增加治療成本的給藥方案獲取更優的T＞MIC值［17］。這是一個令人振奮的思路，可以使現有的抗菌藥物得到最優化的充分利用，增加療效的同時可極大減少細菌耐藥的產生。

頭孢他啶是第3代頭孢菌素中臨床應用較廣泛的品種之一，由于其對多種β-內酰胺酶高度穩定的特點［18］，頭孢他啶的抗菌譜廣、抗菌作用強，尤其適用于革蘭陰性桿菌感染的患者，是目前臨床使用的頭孢菌素中抗菌活性最強的藥物之一［19］。其藥物動力學也具有一定的特性［20］，藥物分布廣泛，全身體液和各組織器官均能達到有效藥物濃度，因此適合于全身不同程度的中、重度敏感致病菌感染的治療［21］。隨著頭孢他啶在臨床上的廣泛使用，以及與其他β-內酰胺類藥物存在交叉耐藥的現象，其耐藥的菌種日益增加，抗菌的敏感力也呈現下降趨勢［22］。為了提高頭孢他啶的臨床療效，減少耐藥菌的發生，必須提倡優化治療方案和給藥策略。

表3 三組患者致病菌分布與細菌學療效比較

本研究發現，延長輸注1 h與常規輸注在臨床療效與細菌清除率方面比較差異無統計學意義，延長輸注3 h后，雖然細菌清除率比較差異無統計學意義，但其臨床療效得到顯著提高。筆者認為，由于細菌培養的陽性率普遍偏低，本實驗獲得的細菌培養總數整體偏小，這可能是造成樣本例數少導致細菌學療效差異無統計學意義的主要原因，還需更大樣本的臨床實驗或多中心的循證研究進一步證實。另外，在本研究的過程中還發現：30 min組有1例感染肺炎克雷伯菌的患者和1例感染大腸埃希菌的患者，給予頭孢他啶治療前細菌培養顯示敏感，而復查后發現對頭孢他啶耐藥，1 h組與3 h組未發現此類細菌。筆者認為，這可能是一種細菌對三代頭孢獲得性耐藥的現象，而通過延長輸注時間有可能對減少這種獲得性耐藥有一定積極作用，這也需要大樣本的臨床試驗進一步證實。

綜上所述，在目前耐藥性逐漸增加的情況下，通過延長輸注時間來提高療效是一種行之有效的方法。同時，對減少藥物不良反應以及細菌的耐藥性也可能起到一定的促進作用。

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Clinical effect on extending infusion time of ceftazidime in treatment of gram-neogative bacteria infection

FANG Rongfang1XIAO Zhongxiang2▲CHEN Lianhui1CHEN Xiaoxuan1JIN Guifang3
1.Department of Emergency，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing 325608，China；2.Department of Pharmacy，Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325600，China；3.Department of Nursing，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325608，China

Objective To eva1uate the c1inica1 efficacy and safety of extending the infusion time of ceftazidime in the treatment of Gram-negative bacteria infection.Methods Two hundred and thirteen patients with continuous treatment of ceftazidime in The second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province from September 2013 to March 2015 were divided to three groups：30 min group，1 h group and 3 h group，each group consists of 71 cases.The c1inica1 efficacy，bacterio1ogica1 efficacy and side-effects incidence rate of the three groups were observed and compared.Results Fiftyseven patients were enro11ed in 30 min group with an effective rate of 70.2%，bacteria1 c1earance rate of 64.7%and side-effects incidence rate of 3.51%.Sixty-two patients were enro11ed in pro1onged 1h infusion group with an effective rate of 74.2%，bacteria1 c1earance rate of 66.7%and side-effects incidence rate of 3.23%.Sixty-four patients were enro11ed in pro1onged 3 h infusion group with an effective rate of 89.1%，bacteria1 c1earance rate of 80.0%and side-effects incidence rate of 3.16%.There were no significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro-1onged 1 h infusion group on effective rate，bacteria1 c1earance rate and side-effects incidence rate.There were significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro1onged 3 h infusion group on effective rate.Conclusion Ceftazidime pro1onged 1 h infusion group have equiva1ent efficacy to ceftazidime traditiona1 30 min infusion group，but the c1inica1 efficacy of ceftazidime pro1onged 3 h infusion group is superior to traditiona1 30 min infusion group.

Ceftazidime；Extending infusion；Gram-negative bacteria

R978.1

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0156-04

2016-03-24本文編輯：趙魯楓）

浙江省樂清市科技局課題（2014Y026）。

▲通訊作者