孟魯司特鈉對支氣管哮喘患者血清細胞因子和肺功能的影響

郭玥希 楊小紅 熊素瓊 孫秀勤

1.川北醫學院轉化研究所，四川南充637000；2.川北醫學院免疫教研室，四川南充637000；3.四川省南充衛生學校附屬醫院呼吸內科，四川南充637000；4.川北醫學院附屬醫院兒科，四川南充637000

孟魯司特鈉對支氣管哮喘患者血清細胞因子和肺功能的影響

郭玥希1楊小紅2熊素瓊3孫秀勤4

1.川北醫學院轉化研究所，四川南充637000；2.川北醫學院免疫教研室，四川南充637000；3.四川省南充衛生學校附屬醫院呼吸內科，四川南充637000；4.川北醫學院附屬醫院兒科，四川南充637000

目的觀察孟魯司特鈉對支氣管哮喘患者血清白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平及肺功能的影響。方法選取2012年4月～2014年1月在川北醫學院附屬醫院接受治療的68例急性發作期支氣管哮喘患者，采用分層隨機化方法將其分為對照組和治療組，每組各34例。兩組均常規給予吸氧、補液、吸入短效β2受體激動劑及激素等治療措施，治療組在此基礎上口服孟魯司特鈉片10 mg/次，每晚1次，連用3個月。兩組均于治療前和治療3個月后抽取靜脈血檢測TNF-α、IL-10水平和肺功能變化。結果與治療前比較，兩組治療后TNF-α水平明顯下降（P＜0.01），治療組較對照組下降更加明顯（P＜0.01）；兩組治療后IL-10水平明顯上升（P＜0.01），治療組較對照組上升更為明顯（P＜0.01）；兩組治療后肺功能指標明顯改善（P＜0.01），治療組較對照組改善更明顯（P＜0.01）。結論孟魯司特鈉可降低TNF-α水平，上調IL-10水平，從而抑制氣道炎癥，降低氣道高反應性，改善肺功能。

支氣管哮喘；孟魯司特鈉；腫瘤壞死因子-α；白細胞介素-10；肺功能

支氣管哮喘是一種慢性呼吸道疾病，很多炎癥細胞和細胞因子在其發病過程中起了重要作用，其中白細胞介素-10（IL-10）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是調節呼吸道炎癥的重要細胞因子［1-2］。目前治療哮喘主要用糖皮質激素和支氣管擴張劑，雖然效果顯著，但仍有一定局限性［3］。孟魯司特鈉是目前最常用的白三烯受體拮抗劑，其治療效果好，但機制尚不完全清楚［4］。本研究通過觀察孟魯司特鈉對哮喘患者的肺功能及血清IL-10和TNF-α的影響，探討其防治哮喘的療效及可能的作用機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月～2014年1月在川北醫學院附屬醫院呼吸內科接受治療的哮喘發作患者68例，均符合《哮喘診治指南》［5］中的診斷標準。采用分層隨機化方法將其分為兩組，對照組34例，其中男19例，女15例；年齡19.5～60.5歲，平均（40.0±8.5）歲；平均病程（10.0±7.5）年；輕度10例，中度14例，重度8例，危重2例。治療組34例，其中男20例，女14例；年齡18.5～59.5歲，平均（39.5±9.5）歲；平均病程（11.0±8.0）年；輕度9例，中度15例，重度7例，危重3例。所有患者在入選前均無心、肝、腎等器質性病變，1個月內未使用過免疫抑制劑、類似白三烯受體拮抗劑、類固醇類藥物等，且無感染史。兩組患者治療前性別、年齡、病程、病情嚴重程度比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均給予吸氧、補液、吸入短效β2受體激動劑及激素、口服或靜脈給予茶堿類藥物等治療措施，治療組在此基礎上加服孟魯司特鈉（四川大冢制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20064370）10 mg，每晚1次，連續使用3個月。

1.3 檢測指標與方法

①觀察治療前后臨床癥狀和體征的變化、治療期間的不良反應；②在治療前和治療3個月后采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）分別檢測患者血清IL-10和 TNF-α水平，用深圳晶美生物工程有限公司生產的試劑盒，按說明書嚴格操作；③肺功能檢測采用日本福田肺功能儀ST-150，分別測定治療前、治療3個月后最大呼氣峰流速（PEF）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。

1.4 療效評定標準

按支氣管哮喘療效判斷標準［6］，將臨床治療效果分為臨床控制（喘息癥狀及肺部哮鳴音消失）、顯效（喘息癥狀及肺部哮鳴音明顯好轉）、好轉（喘息癥狀及肺部哮鳴音有好轉）、無效（喘息癥狀及肺部哮鳴音無好轉或加重）。將臨床控制及顯效、好轉之和定為總有效，然后計算總有效率。總有效率=（臨床控制+顯效+好轉）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效及不良反應比較

治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。治療期間對照組發生1例上腹部不適、惡心，不良反應發生率為2.94%，治療組發生1例嗜睡、1例消化不良，不良反應發生率為5.88%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后血清細胞因子的比較

兩組治療前TNF-α及IL-10比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；兩組治療后IL-10較治療前明顯升高，TNF-α明顯降低，但治療組較對照組升高或降低更顯著，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后血清細胞因子的比較（）

表2 兩組治療前后血清細胞因子的比較（）

注：TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-10：白細胞介素-10

組別例數TNF-α（ng/L）治療前治療后t值P值IL-10（pg/mL）治療前治療后t值P值治療組對照組t值P值34 34 213.45±73.57 211.37±74.33 0.401＞0.05 119.48±32.62 160.53±33.53 36.645＜0.01 21.906 33.251＜0.01＜0.01 17.32±2.34 16.78±2.45 0.186＞0.05 38.67±3.68 27.88±3.43 50.391＜0.01 21.298 32.356＜0.01＜0.01

2.3兩組治療前后肺功能水平比較

兩組患者治療前各項肺功能指標（FEV1、FVC、PEF）比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后肺功能指標（FEV1、FVC、PEF）較治療前顯著改善，但治療組較對照組改善更明顯，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表3。

3 討論

支氣管哮喘是由多種炎癥細胞和細胞因子參與的慢性氣道炎癥，細胞因子在支氣管哮喘的發病中日益受到重視。現已證實，TNF-α和IL-10在支氣管哮喘的病情發展及轉歸中發揮重要作用［7-8］。IL-10可抑制輔助性T細胞促炎因子的產生及釋放，還可使主要組織相容性復合體Ⅱ（MHCⅡ）的表達減少，具有特別強的抗炎和免疫抑制作用。有學者觀察發現：哮喘急性發作時，患者血清IL-10及支氣管肺泡灌洗液中的IL-10濃度低于正常人［9-10］，且高水平IL-10能抑制哮喘發作［11］。TNF-α是炎性反應的重要介質，導致支氣管黏膜的炎癥及氣道的易感性增高［12］，還可促使嗜酸性粒細胞釋放炎癥介質，誘使白細胞介素及血小板活化因子釋放，炎性反應加劇，哮喘發作或加重［13］。故提高哮喘患者血清IL-10或降低TNF-α水平可預防或控制哮喘發作。

孟魯司特鈉是目前最常用的白三烯受體拮抗劑，能選擇性抑制支氣管平滑肌中的白三烯多肽活性，有效預防和抑制氣道的炎性反應，有效控制哮喘。支氣管哮喘的主要特征是氣道黏液的高分泌［14］，孟魯司特鈉可以阻止杯狀細胞的增生，使黏液分泌減少，從而起到治療哮喘的作用［15］。有學者觀察發現，孟魯司特鈉通過降低哮喘患者白三烯B4水平及提高IL-10水平［16］，或通過降低支氣管哮喘患者血清中TNF-α及白細胞介素-6（IL-6）的水平［17］，從而達到抑制氣道炎性反應、控制哮喘的目的。另有學者認為：通過對γ干擾素（IFN-γ）及白細胞介素-4（IL-4）的調控，可以抑制氣道炎癥，控制哮喘發作［18-21］。本研究結果表明：哮喘患者在常規治療基礎上加服孟魯司特鈉，能有效提高血清IL-10水平，降低TNF-α水平，改善肺功能，提高臨床治療效果，與相關研究結果相同［22-26］，說明孟魯司特鈉可通過提高血清IL-10水平、降低血清TNF-α水平，從而抑制氣道炎性反應，達到控制哮喘的目的。

表3 兩組治療前后肺功能水平比較（）

表3 兩組治療前后肺功能水平比較（）

注：FEV1：第1秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量；PEF：最大呼氣峰流速

組別例數FEV1（%）治療前治療后t值P值FVC（%）治療前治療后t值P值PEF（L/s）治療前治療后t值P值治療組對照組t值p值34 34 55.32±3.47 55.22±3.67 0.306＞0.05 76.44±3.44 65.74±3.35 108.888＜0.01 51.671 96.585＜0.01＜0.01 60.35±7.67 59.12±5.13 0.194＞0.05 79.13±7.09 69.37±5.15 98.733＜0.01 55.247 91.529＜0.01＜0.01 0.84±0.26 0.85±0.22 0.258＞0.05 1.41±0.33 1.19±0.23 3.385＜0.01 10.376 10.959＜0.01＜0.01

綜上所述，孟魯司特可降低TNF-α水平，上調IL-10水平，從而抑制氣道炎癥，降低氣道高反應性，改善肺功能，且無明顯副作用，對哮喘的療效確切。

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Effect of Montelukast for the serum cytokine and lung function of Patients with bronchial asthma

GUO Yuexi1YANG Xiaohong2XIONG Suqiong3SUN Xiuqin4
1.Institute of Transformation，North Sichuan Medica1 Co11ege，Sichuan Province，Nanchong637000，China；2.Staff Room of Immuno1ogy，North Sichuan Medica1 Co11ege，Sichuan Province，Nanchong637000，China；3.Department of Respiratory Medicine，Affi1iated Hospita1 of Nanchong Hea1th Schoo1 of Sichuan Province，Sichuan Province，Nanchong 637000，China；4.Department of Pediatrics，Affi1iated Hospita1 of North Sichuan Medica1 Co11ege，Sichuan Province，Nanchong637000，China

Objective To observe the inf1uence of Monte1ukast for the 1eve1s of serum inter1eukin-10（IL-10），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and 1ung function in patients with bronchia1 asthma.Methods Sixty-eight cases of patients with acute exacerbation of bronchus asthma treated in Affi1iated Hospita1 of North Sichuan Medica1 Co11ege from Apri1 2012 to January 2014 were se1ected，and they were divided into contro1 group and treatment group by stratified randomize method，with 34 cases in each group.Both groups were given conventiona1 oxygen inha1ation，rehydration，inha1ed short acting beta 2 agonists and hormone，on basis of which，the treatment group was given Monte1ukast ora11y，once 10 mg，one time every night，continued for 3 months.Before treatment and after treatment for three months，the venous b1ood of the patients in the two groups was co11ected to test TNF-α，IL-10 1eve1s and 1ung function.Results Compared with before treatment，the TNF-α 1eve1s of the two groups after treatment were decreased significant1y（P＜0.01），the treatment group was decreased more obvious1y than contro1 group（P＜0.01）；the IL-10 1eve1s of the two groups after treatment were increased significant1y（P＜0.01），the treatment group was increased more obvious1y than contro1 group（P＜0.01）；the 1ung function of the two groups after treatment was significant1y improved（P＜0.01），and the treatment group was improved more significant1y than contro1 group（P＜0.01）.Conclusion Monte1ukast can reduce the TNF-α 1eve1，raise IL-10 1eve1，thus inhibiting airway inf1ammation，1ower airway hyperresponsiveness，improve 1ung function.

Bronchia1 asthma；Monte1ukast；Tumor necrosis factor-α；Inter1eukin-10；Lung function

R562.25

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0149-04

2016-04-03本文編輯：張瑜杰）

四川省衛生廳科研課題（130330）。

楊小紅（1964.1-），男，碩士，教授；研究方向：呼吸系統疾病的免疫學改變進展。