阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂及血管內(nèi)皮舒張功能的影響機(jī)制

李雪玲 邱 蓉

北京豐臺(tái)醫(yī)院心內(nèi)科，北京100071

阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂及血管內(nèi)皮舒張功能的影響機(jī)制

李雪玲 邱 蓉

北京豐臺(tái)醫(yī)院心內(nèi)科，北京100071

目的研究阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂及血管內(nèi)皮舒張功能的影響機(jī)制。方法選擇2014年12月～2015年12月期間北京豐臺(tái)醫(yī)院收治的不穩(wěn)定型心絞痛患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組各30例，兩組患者均予常規(guī)治療，觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀鈣、氯吡格雷治療，對(duì)兩組治療后的效果進(jìn)行對(duì)比分析，同時(shí)比較兩組患者治療前后膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平及血管內(nèi)皮舒張功能指標(biāo)血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（FMD）、非依賴(lài)性血管內(nèi)皮舒張功能（NMD）、血清一氧化氮（NO）水平、內(nèi)皮素（ET）的變化情況。結(jié)果觀(guān)察組治療后的總有效率為96.7%，與對(duì)照組的總有效率（70.0%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀(guān)察組治療后的TC、TG、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而觀(guān)察組的HDL-C水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀(guān)察組治療后的FMD水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），觀(guān)察組的NO水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），觀(guān)察組的ET水平較對(duì)照組降低極顯著（P＜0.01），而觀(guān)察組的NMD水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷可以顯著提高不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床效果，顯著降低血脂水平，考慮可能與其改善血管內(nèi)皮舒張功能密切相關(guān)。

不穩(wěn)定型心絞痛曰阿托伐他汀鈣曰氯吡格雷曰血脂曰血管內(nèi)皮舒張功能

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是內(nèi)科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病急且預(yù)后差，若治療不及時(shí)會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為心肌梗死、心律失常、甚至猝死等［1］。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病與炎性反應(yīng)所致的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有關(guān)［2］。阿托伐他汀鈣是他汀類(lèi)調(diào)脂藥物的代表之一，大量研究提示，阿托伐他汀鈣的降脂作用可能與改善血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)［3］。氯吡格雷為新型的血小板二磷酸腺苷受體抑制劑，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用［4］，但目前臨床關(guān)于二者聯(lián)用對(duì)血脂及血管內(nèi)皮舒張功能的影響報(bào)道不多。

1 料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2015年12月期間北京豐臺(tái)醫(yī)院心內(nèi)科收治的不穩(wěn)定型心絞痛患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合中華心血管分會(huì)制訂的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》［5］標(biāo)準(zhǔn)。②均經(jīng)心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查、心臟彩超、冠狀動(dòng)脈造影等確診。③年齡≤80歲。排除心臟瓣膜病、重度休克者、重度心律失常及妊娠和哺乳期婦女、嚴(yán)重感染及具有心臟外科手術(shù)史、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史、心肌梗死史者。其中男36例，女24例；年齡32～72歲，平均（56.2±2.7）歲；病程1個(gè)月～8年，平均（6.5±0.8）年；60例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組各30例，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究入選對(duì)象經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者均知情同意。

表1 兩組患者的一般資料比較（例）

1.2 治療方法

兩組患者均要求臥床休息，予鎮(zhèn)靜、吸氧及硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣離子拮抗劑、低分子肝素和阿司匹林等常規(guī)治療，觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上予阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg，每晚1次口服。氯吡格雷（波利維，杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）首劑負(fù)荷量300mg口服，維持量75mg/d，療程8周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 血脂各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)測(cè)定前24 h禁食高脂食物，空腹12 h后取靜脈血，采用酶聯(lián)比色法及沉淀法檢測(cè)膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.3.2 內(nèi)皮舒張功能評(píng)價(jià)采用ALT-HDI5000及Sepuoia512型彩色多普勒血流顯像儀，探頭頻率7～12 MHz。以肘上2～15 cm的肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，在血管舒張末期測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張變化率，即血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（FMD）及舌下含硝酸甘油后肱動(dòng)脈的內(nèi)徑變化率，即非依賴(lài)性血管內(nèi)皮舒張（NMD）。

晨取空腹肘靜脈血4 mL，2500 r/min離心，應(yīng)用硝酸還原法和酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德有限公司。

1.4 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：心絞痛癥狀未再發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少大于75%，心電圖恢復(fù)正常；有效：心絞痛癥狀發(fā)作次數(shù)減少大于50%但小于75%，心電圖ST段改善大于50%以上或T波恢復(fù)正常；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少小于50%，心電圖無(wú)改善，心絞痛仍反復(fù)發(fā)作，加重進(jìn)展為心肌梗死，甚至出現(xiàn)心力衰竭或死亡。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%［6］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以率（%）進(jìn)行描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)或者卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 果

2.1 兩組臨床療效比較

比較結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的總有效率為96.7%，與對(duì)照組的總有效率（70.0%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后血脂各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較

治療前，觀(guān)察組與對(duì)照組的血脂各項(xiàng)指標(biāo)TC、TG及LDL-C、HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀(guān)察組和對(duì)照組的TC、TG及LDL-C水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而觀(guān)察組和對(duì)照組的HDL-C水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)對(duì)兩組治療后的上述各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的TC、TG及LDL-C水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而觀(guān)察組的HDL-C水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血脂各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較（mmol/L，n=50）

表3 兩組患者治療前后血脂各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較（mmol/L，n=50）

注：TC：膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDLC：高密度脂蛋白膽固醇

組別TC TG LDL-C HDL-C觀(guān)察組治療前治療后t值P值對(duì)照組治療前治療后t值P值兩組治療后t值P值5.23±1.17 4.39±1.02 2.643＜0.05 1.71±0.17 1.63±0.42 2.153＜0.05 3.27±0.51 2.85±0.32 3.157＜0.05 1.21±0.13 1.23±0.12 0.236＞0.05 5.35±1.21 5.07±1.13 2.357＜0.05 1.72±0.13 1.68±0.31 2.218＜0.05 3.30±15.23 3.15±6.37 2.863＜0.05 1.20±0.17 1.21±0.14 0.324＞0.05 2.271＜0.05 3.838＜0.05 2.695＜0.05 0.627＞0.05

2.3 兩組患者治療前后內(nèi)皮舒功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

治療前，觀(guān)察組與對(duì)照組的內(nèi)皮舒功能各項(xiàng)指標(biāo)FMD、NMD及NO、ET比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀(guān)察組的FMD較治療前顯著升高（P＜0.05），觀(guān)察組的NO水平較治療前升高極顯著（P＜0.01），觀(guān)察組的ET水平較治療前降低極顯著（P＜0.01），而觀(guān)察組的NMD較治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)對(duì)兩組治療后的上述各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的FMD水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），觀(guān)察組的NO水平較對(duì)照組升高極其顯著（P＜0.01），觀(guān)察組的ET水平較對(duì)照組降低極顯著（P＜0.01），而觀(guān)察組的NMD與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 論

不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病急、病情復(fù)雜、病情進(jìn)展快且具有不穩(wěn)定性。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為不穩(wěn)定型心絞痛的主要發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定、炎癥激活、血栓形成等［7］。冠脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣硬化性斑塊繼發(fā)病理性改變，使局部心肌血流量明顯下降，如冠脈斑塊內(nèi)出血，斑塊纖維帽出現(xiàn)裂隙、破裂、出血等，并引起血小板激活、聚集等，從而刺激冠狀動(dòng)脈痙攣，引起管腔狹窄甚至閉塞。且研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂在粥樣斑塊的發(fā)展中也具有重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致的內(nèi)皮功能障礙是冠心病形成的早期表現(xiàn)［8-10］。因此，改善血管內(nèi)皮舒張功能和使粥樣硬化斑塊穩(wěn)定至關(guān)重要，具有抗血栓形成作用的抗血小板聚集劑和穩(wěn)定斑塊作用的他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用已成為其治療不穩(wěn)定型心絞痛的常用藥物［11］。

表4 兩組患者治療前后內(nèi)皮舒功能各項(xiàng)指標(biāo)比較n=50）

表4 兩組患者治療前后內(nèi)皮舒功能各項(xiàng)指標(biāo)比較n=50）

注：FMD：血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能；NMD：非依賴(lài)性血管內(nèi)皮舒張功能；NO：一氧化氮；ET：內(nèi)皮素；*為兩組治療后比較

組別FMD（%）NMD（%）NO（μmol/L）ET（pg/mL）觀(guān)察組治療前治療后t值P值對(duì)照組治療前治療后t值P值t值*P值*4.12±1.13 10.11±1.08 3.742＜0.05 17.19±1.34 17.14±1.23 0.273＞0.05 62.43±11.16 130.79±12.13 32.631＜0.01 188.61±21.02 74.58±13.98 42.864＜0.01 4.13±1.05 7.37±1.06 3.527＜0.05 2.643＜0.05 17.87±1.72 18.23±1.16 0.634＞0.05 0.136＞0.05 61.41±8.23 81.12±13.18 21.386＜0.01 19.137＜0.01 187.64±20.99 116.37±11.14 22.453＜0.01 18.963＜0.01

氯吡格雷是一種抗血小板藥物，是一種血小板（adiponectin，ADP）受體拮抗劑，阻止血小板受體與ADP的結(jié)合，刺激血小板的內(nèi)部腺苷環(huán)化酶形成，減少血小板聚集，從而減少血栓的形成［12］。

阿托伐他汀鈣是新一代的他汀類(lèi)藥物，其降脂作用已經(jīng)得到臨床證實(shí)。阿托伐他汀鈣通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制合成膽固醇的限速酶（HMG-CoA）還原酶的活性，而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊二酸轉(zhuǎn)化而降低血膽固醇水平，也可以增高細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體活性及密度，提高肝臟對(duì)循環(huán)血液中LDL的清除，從而明顯降低血漿TC、TG、LDL及低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）水平［13-16］。

本研究將阿托伐他汀鈣與氯吡格雷聯(lián)用，結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的總有效率顯著高于對(duì)照組（96.7%vs 70.0%，P＜0.05）。與吳立華等［17］報(bào)道的觀(guān)咖是相符的，同時(shí)對(duì)兩組治療前后的血脂水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，觀(guān)察組TC、TG及LDL-C水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷可以顯著提高臨床療效，且具有聯(lián)合降血脂的作用。殷淑娟［18］的研究也證實(shí)了上述觀(guān)咖。

內(nèi)皮功能失調(diào)不但導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，而且會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，并產(chǎn)生并發(fā)癥。NO、神經(jīng)激素物質(zhì)均為影響內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能的重要介質(zhì)，可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO而引起血管舒張［19］。

近年來(lái)他汀類(lèi)藥物的非調(diào)脂作用如抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等越來(lái)越受到人們關(guān)注，尤其是保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞方面的研究越來(lái)越多。他汀類(lèi)藥物改善血管內(nèi)皮舒張功能的機(jī)制可能與影響NO及內(nèi)皮系統(tǒng)有關(guān)。宋紅云［20］的研究提示，阿托伐他汀鈣具有較強(qiáng)的血管內(nèi)皮保護(hù)功能。

本研究對(duì)兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮舒張功能指標(biāo)（FMD、NMD、NO、ET）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀(guān)察組治療后的FMD、NO水平較高，而觀(guān)察組的ET水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明明阿托伐他汀鈣與氯吡格雷二者聯(lián)用可以顯著改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的血管內(nèi)皮舒張功能，考慮可能與阿托伐他汀鈣通過(guò)降低血脂水平而使粥樣物質(zhì)中膽固醇酯含量減少，以及通過(guò)降低斑塊中粥樣物質(zhì)形成，從而防止動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展，使血管內(nèi)皮功能得以恢復(fù)。而研究也證實(shí)，他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，從而介導(dǎo)血管擴(kuò)張作用，改善冠脈血流量，增加心肌供血供氧，使損傷的心肌得到逆轉(zhuǎn)和康復(fù)，緩解心絞痛癥狀，防止急性心肌梗死，心源性休克和猝死的發(fā)生［21-22］。

綜上所述，阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷可以顯著提高不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效，顯著降低血脂水平，考慮可能與其改善血管內(nèi)皮舒張功能密切相關(guān)。

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Effect mechanism of diastolic function of atorvastatin combined w ith clopidogrel on blood lipid and vascular endothelium in patients w ith unstable angina pectoris

LIXueling QIU Rong
Department of Cardiology，Beijing Fengtai Hospital，Beijing 100071，China

Objective To study the effectmechanism of atorvastatin combined with clopidogrel on blood lipid and vascular endothelial diastolic function in patients with unstable angina pectoris.M ethods 60 cases of unstable angina pectoris patients from December 2014 to December 2015 in Beijing Fengtai Hospitalwere selected and random ly divided into observation group and control group，with 30 cases in each group，two groups of patientswere given conventional treatment，observation group were combined with atorvastatin and clopidogrel treatment，the contrast analysis to the curative effect after the treatment in the two groupswas carried on，and patients with blood lipid and vascular endothelial diastolic function indexes changeswere compared between two groups before and after treatment.Results The total effective rate of the observation group after treatment was 96.7%，and the total effective rate of the control group was 70%，therewas significant difference（P＜0.05）.The TC，TG and LDL-CD levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05），while the HDL-C level of the observation group was not significantly different from the control group（P＞0.05）.The observation group after treatment，the level of FMD was significantly higher than that in the control group（P＜0.05），in comparison with the control group，it increased very significantly in the observation group（P＜0.01），the level of NO，ET level in the observation group was significantly lower than those in the control group（P＜0.01），and there was no difference of control in the observation group of NMD and contrast group（P＞0.05）.Conclusion Atorvastatin combined with clopidogrel can significantly improve the clinical efficacy of patientswith unstable angina and decrease lipid level，taking that it is closely related to improve vascular endothelial diastolic function.

Unstable angina pectoris；Atorvastatin；Clopidogrel；Blood lipid；Vascular endothelium diastolic function

R972+.3

A

1673-7210（2016）05（c）-0162-04

2016-01-10本文編輯：趙魯楓）