阿薩伊對(duì)虛熱及虛寒證候模型的生物學(xué)表達(dá)特征影響

王林元+張建軍+王淳+朱映黎+王子晨+賀成+瞿研+王莎

[摘要]研究阿薩伊對(duì)虛熱證、虛寒證大鼠生物學(xué)表達(dá)特征的影響。SD大鼠分為空白組；虛熱模型組，虛熱模型加黃柏組、加阿薩伊高、低劑量組；虛寒模型組，虛寒模型加肉桂組、加阿薩伊高、低劑量組；采用每日肌肉注射地塞米松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉1次、連續(xù)21 d的方法制備大鼠虛熱模型、虛寒模型；通過放免法檢測環(huán)核苷酸（cAMP，cGMP），內(nèi)分泌激素（T3，T4，rT3）指標(biāo)變化；通過比色法檢測代謝（TP，UA，TC，TG，ALB）指標(biāo)變化。虛熱阿薩伊高劑量組能降低血清中cAMP，cAMP/cGMP值（分別P<0.05，P<0.001）；虛熱阿薩伊高劑量組均能顯著降低T3，T4，rT3值（分別P<0.01，P<0.001，P<0.05）；虛熱阿薩伊高劑量組均能顯著降低TP，UA，TC，TG，ALB值（分別P<0.001，P<0.05，P<0.05，P<0.05，P<0.01）；阿薩伊對(duì)虛寒模型作用不明顯。阿薩伊同黃柏一致，表現(xiàn)出對(duì)虛熱模型大鼠的調(diào)整作用；與肉桂相反，對(duì)虛寒模型大鼠的指標(biāo)糾正不明顯。該文從同類比較、異類反證角度驗(yàn)證了理論推導(dǎo)的阿薩伊中藥寒涼藥性。

[關(guān)鍵詞]阿薩伊； 虛熱證； 虛寒證； 中藥藥性； 生物學(xué)表達(dá)特征；

[Abstract]To study the effects of Acaí on biological expression characteristics in rats with deficiency-heat and deficiency-cold syndromes， SD rats were divided into blank group， deficiency-heat model group， deficiency-heat+Phellodendri Chinensis Cortex group， deficiency-heat+Acaí high dose and low dose groups， deficiency-cold model group， deficiency-cold+Cinnamomi Cortex group， deficiency-cold+Acaí high dose and low dose groups. The rats were treated with intramuscular injection of hydrocortisone （20 mg·kg^-1） or dexamethasone sodium phosphate （0.35 mg·kg^-1） for 21 days to set up deficiency-heat model and deficiency-cold models. The levels of cAMP， cGMP， T3， T4 and rT3 were detected by radioimmunoassay. The levels of TP， UA， TC， TG and ALB were detected by colorimetry. The level of cAMP， cAMP/cGMP in serum were reduced in Acaí high dose group （P<0.05， P<0.001）. The levels of T3， T4 and rT3 were significantly reduced in the Acaí high dose group （P<0.01， P<0.001， P<0.05）. The levels of TP， UA， TC， TG and ALB were significantly reduced in the Acaí high dose group （P<0.001， P<0.05， P<0.05， P<0.05， P<0.01）. However， Acaí had no obvious effects on deficiency-cold models. Acaí showed the same effect with Phellodendri Chinensis Cortex in adjusting the levels of deficiency-heat rats； but unlike Cinnamomi Cortex， Acaí showed no obvious effects in adjusting the levels of deficiency-cold rats.

[Key words]Acaí； Yin-Deficiency syndrome； Yang-Deficiency syndrome； Chinese herbal properties； biological expression characteristics

doi：10.4268/cjcmm20162020

阿薩伊（英文名Aaí）又名巴西莓，來源于棕櫚科植物阿薩伊棕櫚樹Euterpe oleraceae Mart.的新鮮果實(shí)^[1]，作為南美洲地區(qū)一種常用草藥，在巴西、秘魯、哥倫比亞、蘇里南等地使用廣泛^[2]，2013年由衛(wèi)生部引入我國^[3]。自古以來中醫(yī)藥就有吸收外來醫(yī)藥文化引進(jìn)新資源品種的傳統(tǒng)，如《本草綱目》收錄外來藥物96種^[4]，《經(jīng)史證類備急本草》收載的外來藥物達(dá)200多種^[5]，豐富了本草學(xué)品種。然而阿薩伊能否引入中藥從而與我國已有的中藥進(jìn)行配伍使用發(fā)揮醫(yī)療保健作用，尚需要進(jìn)行理論及實(shí)驗(yàn)多方面的研究。

寒熱藥性作為中藥性能的主要元素之一，是中藥性味歸經(jīng)研究的核心和主體內(nèi)容，更重要的是它已成為當(dāng)前藥性研究的主要著眼點(diǎn)和切入點(diǎn)^[6]。根據(jù)巴西、秘魯?shù)饶厦赖貐^(qū)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載，阿薩伊可用于治療痢疾，皮膚潰瘍，發(fā)燒以及糖尿病，脫發(fā)，出血，肝炎、黃疸等肝臟疾病，腎臟疾病，瘧疾，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)期疼痛和肌肉酸痛等。現(xiàn)代藥理、臨床研究表明阿薩伊具有抗氧化、抗癌、抗炎、降脂、降糖、保肝等多方面的作用。筆者在總結(jié)科學(xué)文獻(xiàn)和課題組實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果^[7]的基礎(chǔ)上，根據(jù)阿薩伊原產(chǎn)地的臨床應(yīng)用，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)在理論上探討了阿薩伊的中藥藥性，提出阿薩伊性涼的科學(xué)假說^[8]。本實(shí)驗(yàn)以同類比較、異類反證法通過考察阿薩伊對(duì)虛熱證、虛寒證大鼠環(huán)核苷酸、內(nèi)分泌激素以及代謝的影響，對(duì)阿薩伊的寒涼藥性進(jìn)行藥理學(xué)驗(yàn)證。

1 材料

1.1 藥品 阿薩伊凍干粉[蒙維（上海）貿(mào)易有限公司]；地塞米松磷酸鈉 （天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H42020020）；氫化可的松琥珀酸鈉 （天津生物化學(xué)制藥有限公司，批號(hào)H21020493）；黃柏配方顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)15015431）；肉桂配方顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)15025691）。

1.2 動(dòng)物 SD大鼠90只，雄性，體重（240±10） g，由斯貝福動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證號(hào)SCXK（京）2014-0006。

1.3 試劑 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）放免試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20160115）；環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）放免試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20160115）；三碘甲腺原氨酸（T3）放免試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20160123）；甲狀腺素（T4）放免試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20160130）；反三碘甲腺原氨酸（rT3）放免試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20160130）；總蛋白（TP）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20160203）；尿酸（UA）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20160203）；總膽固醇（TC）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào) 20160203）；甘油三酯（TG）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20160203）；白蛋白（ALB）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20160203）。

1.4 儀器 XH-6020全自動(dòng)放免計(jì)數(shù)儀（西安核儀器廠）；STAT FAX 2100全自動(dòng)酶標(biāo)儀（Awareness Technology Inc.USA）；日本日立7160全自動(dòng)生化儀；TGL-16A臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)；JY203電子天平。

2 方法

2.1 分組、造模及給藥 SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)分成9組，每組10只，即空白組、虛熱模型組、虛熱模型加黃柏配方顆粒組（5 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量37.5 g）、虛熱模型加阿薩伊凍干粉高劑量組（3.2 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量24 g）、虛熱模型加阿薩伊凍干粉低劑量組（1.6 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量12 g）、虛寒模型組、虛寒模型加肉桂配方顆粒組（30 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量225 g）、虛寒模型加阿薩伊凍干粉高劑量組（3.2 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量24 g）、虛寒模型加阿薩伊凍干粉低劑量組（1.6 g·kg^-1，相當(dāng)于60 kg人每日用生藥量12 g）。動(dòng)物適應(yīng)數(shù)天后，肌肉注射地塞米松磷酸鈉（0.35 mg·kg^-1）造成虛熱證模型，肌肉注射氫化可的松琥珀酸鈉（20 mg·kg^-1）造成虛寒證模型，每日上午造模，持續(xù)21 d^[9-10]。除空白組、模型組每天灌胃去離子水外，其余各組灌胃相應(yīng)藥物。造模7 d后，按大鼠每100 g體重灌胃1 mL給藥，每日下午1次，給藥14 d，根據(jù)體重適當(dāng)調(diào)整灌胃量。

2.2 檢測指標(biāo) 從造模第8天下午開始給藥，第22天腹主動(dòng)脈取血，分離血清，采用放免、比色等方法檢測各組大鼠血清中環(huán)磷酸腺苷（cAMP），環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cAMP/cGMP，三碘甲腺原氨酸（T3），甲狀腺素（T4），反三碘甲腺原氨酸（rT3），總蛋白（TP），尿酸（UA），總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），白蛋白（ALB）等指標(biāo)的變化。

2.3 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)用±s表示，采用SPSS Statistics 20.0的Independent-Sample T Test或One-way ANOVA過程（兩兩比較采用SNK）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 阿薩伊凍干粉對(duì)大鼠一般狀態(tài)及體重的影響 與空白組相比，虛熱模型組大鼠毛色發(fā)黃、脫毛甚至皮膚潰爛、飲水飲食減少、形體消瘦、大便干硬、小便發(fā)黃、自主活動(dòng)增加、易被激惹、反應(yīng)活躍等。實(shí)驗(yàn)第2天開始，虛熱模型組體重較空白組顯著減輕；第7天虛熱模型組老鼠形體消瘦，易被激怒；第14天時(shí)與虛熱模型組比較，黃柏組精神狀態(tài)及表現(xiàn)都有一定程度好轉(zhuǎn)；第21天時(shí)與虛熱模型組比較，阿薩伊高劑量組、低劑量組精神狀態(tài)及表現(xiàn)與黃柏組相似有很大程度的改善。同時(shí)每周對(duì)大鼠體重進(jìn)行檢測記錄，從體重統(tǒng)計(jì)結(jié)果上看，與空白組比較，虛熱模型組體重在第7天、第14天、第21天均明顯下降（P<0.001），與模型組比較其余組體重值在第7天、第14天、第21天均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與空白組相比，虛寒模型組大鼠毛色枯槁、精神狀態(tài)萎靡、自主活動(dòng)減少、畏寒、便溏等。實(shí)驗(yàn)第4天，虛寒模型組大鼠較空白組體重開始明顯降低，但與虛熱模型組相比減低不明顯，精神萎靡，畏寒；第21天，與虛寒模型組相比，肉桂組大鼠整體癥狀有所改善；而虛寒阿薩伊高劑量、低劑量組大鼠整體狀態(tài)未見明顯改善且與模型組相似。同時(shí)每周對(duì)大鼠體重進(jìn)行檢測記錄，從體重統(tǒng)計(jì)結(jié)果上看，與空白組比較，虛寒模型組體重在第7天具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在第14天、第21天均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與模型組比較其余組體重在第7天、第14天、第21天均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表1。

3.2 阿薩伊凍干粉對(duì)陰虛證、陽虛證環(huán)核苷酸水平的影響 與空白組比較，虛熱模型組cAMP，cGMP，cAMP/cGMP值均明顯升高（P<0.001，P<0.05，P<0.001）；與模型組相比較，黃柏組cAMP，cGMP，cAMP/cGMP值均明顯降低（P<0.001，P<0.001，P<0.05）；阿薩伊高劑量組cAMP，cAMP/cGMP值均明顯降低（P<0.05，P<0.05）；阿薩伊低劑量組cAMP，cAMP/cGMP值均明顯降低（P<0.01，P<0.05）。

與空白組比較，虛寒模型組cAMP，cAMP/cGMP值明顯降低（P<0.05），cGMP明顯升高（P<0.01）；與模型組相比，肉桂組cAMP，cAMP/cGMP值均明顯升高，差異非常顯著（P<0.001），cGMP值明顯降低，差異顯著（P<0.001）。

在虛熱與虛寒狀態(tài)下大鼠各項(xiàng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)差異多為2級(jí)變化，結(jié)果見表2。

3.3 阿薩伊凍干粉對(duì)陰虛證、陽虛證大鼠內(nèi)分泌激素水平的影響 與空白組比較，虛熱模型組T3，T4，rT3值均顯著升高（P<0.01，P<0.01， P<0.05）；與虛熱模型組相比，黃柏組T3，T4，rT3值均顯著降低，差異顯著（P<0.01）；阿薩伊高劑量組T3，T4，rT3值均顯著降低（P<0.01，P<0.001，P<0.05）；阿薩伊低劑量組T3，T4，rT3值均降低（P<0.05，P<0.001，P<0.05）。

與空白組比較，虛寒模型組T3，T4，rT3值均顯著降低，差異顯著（P<0.01，P<0.001，P<0.001）。與模型組相比較，肉桂組T3，T4，rT3值均顯著升高，差異非常顯著（P<0.01，P<0.001，P<0.001）。

在虛熱與虛寒狀態(tài)下大鼠各項(xiàng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)差異多為2級(jí)變化，結(jié)果見表3。

3.4 阿薩伊凍干粉對(duì)陰虛證、陽虛證大鼠代謝水平的影響 與空白組比較，虛熱模型組TP，UA，TC，TG，ALB值均顯著升高，差異顯著（分別P<0.001，P<0.01，P<0.001，P<0.001，P<0.001）；與模型組比較，黃柏組TP，UA，TC，TG，ALB值均顯著降低，差異顯著（分別P<0.001， P<0.01，P<0.05，P<0.05，P<0.01）；阿薩伊高劑量組TP，UA，TC，TG，ALB值均顯著降低，差異顯著（分別P<0.001，P<0.05， P<0.05，P<0.05，P<0.01）；阿薩伊低劑量組TP，UA，TC，TG，ALB值均顯著降低，差異顯著（分別P<0.01，P<0.01，P<0.01，P<0.05，P<0.01）。

與空白組比較，虛寒模型組TP，TC，TG，ALB值顯著降低（分別P<0.001，P<0.001，P<0.05，P<0.001），UA值顯著升高（P<0.001）；與模型組相比肉桂組TP，TC，TG，ALB值均顯著升高（分別P<0.001，P<0.01，P<0.05，P<0.001），UA值顯著降低（P<0.01）；阿薩伊高劑量組與低劑量組未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在虛熱與虛寒狀態(tài)下大鼠各項(xiàng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)差異多為2級(jí)變化，結(jié)果見表4。

4 討論

藥性即中藥的性能，是藥物與療效有關(guān)的性質(zhì)和性能的統(tǒng)稱，也是中醫(yī)臨床用藥的核心依據(jù)。《神農(nóng)本草經(jīng)》序錄云：“藥有寒熱溫涼四氣。”寒熱藥性反映了中藥對(duì)證候寒熱屬性的影響趨向，是中藥性味歸經(jīng)研究的核心和主體內(nèi)容。圍繞著寒熱藥性，借鑒現(xiàn)代科技手段，國內(nèi)學(xué)者開展了多角度的藥性研究，如張冰提出“藥性三要素”假說，認(rèn)為中藥藥性是中藥作用于“不同狀態(tài)機(jī)體”的與“化學(xué)成分”相關(guān)的“生物學(xué)效應(yīng)”的概括和歸納^[11]。傳統(tǒng)中藥寒熱藥性是通過人體對(duì)臨床用藥的反應(yīng)總結(jié)獲得的，與所治療的疾病性質(zhì)是相對(duì)而言的^[12]。近年來，發(fā)展了多種寒熱藥性的評(píng)價(jià)方法^[13]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法是用熱證或寒證動(dòng)物模型評(píng)價(jià)藥物的寒熱屬性。寒涼藥能抑制機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝等機(jī)能活動(dòng)而溫?zé)崴巹t相反^[14]，這是目前最成熟、與臨床病理特征最接近的評(píng)價(jià)中藥寒熱藥性的方法^[6，15]。

在中醫(yī)理論體系中^[16]，陰虛（虛熱）是指機(jī)體精、血、津液等物質(zhì)虧耗，陰氣不足，滋潤、寧靜和制約陽熱功能減退，以及陰不制陽，出現(xiàn)燥熱、升動(dòng)和化氣太過等陽相對(duì)亢盛的虛熱內(nèi)生的病理狀態(tài)。陽虛（虛寒）是指陽氣的推動(dòng)、氣化、溫煦功能不足，而出現(xiàn)精神不振、面色淡白、少氣乏力、畏寒肢冷等陰相對(duì)亢盛的虛寒內(nèi)生的病理狀態(tài)^[17]。筆者根據(jù)文獻(xiàn)的方法^[9-10]，采用地塞米松磷酸鈉誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生毛色發(fā)黃、脫毛、飲水飲食減少、形體消瘦、大便偏干、反應(yīng)活躍暴躁等類似中醫(yī)陰虛（虛熱）癥狀；氫化可的松琥珀酸鈉誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生毛色枯槁、精神狀態(tài)萎靡、少動(dòng)、體質(zhì)量增長緩慢，大便溏稀等類似中醫(yī)陽虛（虛寒）癥狀。

從生物學(xué)表達(dá)特征上看，cAMP，cGMP，cAMP/cGMP是陰虛（虛熱）、陽虛（虛寒）證候重要的客觀指標(biāo)^[18]，當(dāng)cAMP/cGMP比值異常時(shí)，偏高或偏低，就會(huì)發(fā)生功能失調(diào)，出現(xiàn)虛熱、虛寒證候^[19]。同時(shí)cAMP，cGMP作為細(xì)胞調(diào)控作用的第二信使，是激素、神經(jīng)介質(zhì)、藥物效應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，大多數(shù)激素等都是通過cAMP，cGMP發(fā)揮生理作用進(jìn)而影響酶的生成或活性以實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)^[10]。根據(jù)張冰等實(shí)驗(yàn)研究表明^[20]，在陰虛病理狀態(tài)下，cAMP與cGMP的含量出現(xiàn)相對(duì)失調(diào)，cAMP/cGMP值明顯升高，進(jìn)一步增加T3，T4，rT3等激素的釋放，提高了機(jī)體組織耗氧和產(chǎn)熱，與此同時(shí)由于大量激素的釋放，加快了TP，UA，TC，TG，ALB物質(zhì)的代謝，使代謝量升高，當(dāng)給予相關(guān)寒涼藥物（六味地黃丸）治療后，抑制了機(jī)體環(huán)核苷酸、激素、代謝等指標(biāo)的水平。在陽虛狀態(tài)下生物學(xué)表達(dá)特征變化則反之，當(dāng)給予相關(guān)熱性藥物（仙茅）治療后^[21]，促進(jìn)了機(jī)體環(huán)核苷酸、激素、代謝等指標(biāo)的水平。

在傳統(tǒng)中藥中，黃柏苦、寒，為寒性中藥；肉桂辛、甘、大熱，為熱性中藥。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，虛熱狀態(tài)的大鼠，內(nèi)分泌激素出現(xiàn)紊亂，代謝增強(qiáng)，并伴有環(huán)核苷酸代謝亢進(jìn)。虛寒狀態(tài)的大鼠，內(nèi)分泌激素出現(xiàn)紊亂，代謝降低，并伴有環(huán)核苷酸代謝障礙。經(jīng)黃柏、肉桂干預(yù)后，糾正了血清中內(nèi)分泌激素的紊亂，恢復(fù)了環(huán)核苷酸以及代謝水平。經(jīng)阿薩伊干預(yù)后，虛熱證候的老鼠血清中內(nèi)分泌激素紊亂明顯改善，代謝下降，恢復(fù)了環(huán)核苷酸代謝水平，且與黃柏作用相似，反觀虛寒證候的大鼠狀態(tài)未明顯改善。

本研究以同類比較、異類反證法，通過考察、分析黃柏、肉桂以及阿薩伊對(duì)虛熱證、虛寒證大鼠生物學(xué)表達(dá)特征變化差異，驗(yàn)證了阿薩伊的中藥寒涼藥性，同時(shí)為深入探討阿薩伊并將其引入中藥，發(fā)揮臨床療效奠定了理論基礎(chǔ)。

[致謝]基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院科研實(shí)驗(yàn)中心李偉老師在藥物制備及實(shí)驗(yàn)操作中提供了幫助。

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[責(zé)任編輯 馬超一]