實驗性高脂血癥動物模型比較分析

胡慧明+朱彥陳+朱巧巧+邵峰+石強+龐敏霞+蘇潔+陳素紅+呂圭源

[摘要]高脂血癥是誘發脂肪肝、動脈粥樣硬化、高血黏、冠心病及腦卒中等病的重要危險因素。近年來，隨著高脂血癥的發病率逐年升高和低齡化趨勢增加及其心腦血管并發癥等日益明顯。高脂血癥的病因病機、預防治療及降脂新藥的研究開發成為了醫藥學界的研究熱點。為了有效尋找高脂血癥的發病機制和防治措施及中藥治療藥物，選擇理想的高脂血癥動物模型復制方法、制備適合能展示中藥特色優勢的動物模型尤為重要。然而高脂血癥動物模型的復制成功與否是實驗性高脂血癥研究的關鍵之一。理想的高脂血癥動物模型應該是與人類疾病接近，在高脂血癥發病過程中的生理、生化反應也盡可能與人類相一致，模型復制可重復，且試驗操作簡單、實驗成本相對較低、易于推廣；模型復制成功與否直接影響整個實驗過程的準確性和結果的可靠性。該文就實驗性高脂血癥動物模型復制方法的研究進行比較分析，為降血脂中藥新藥研發者合理有效的選擇高脂血癥動物模型復制方法提供參考和依據。

[關鍵詞]高脂血癥； 動物模型； 復制方法

[Abstract]Hyperlipidemia is a major risk factor for fatty liver， atherosclerosis， hyperviscosily， coronary artery disease and acute myocardial infarction. In recent years， the incidence of hyperlipidemia was gradually increased and showed younger trend. It has been a research hot point to study the etiology and pathogenesis of hyperlipidemia and develop a new drug reduced blood lipid. It is very important to prepare the animal model of hyperlipidemia for displaying the advantage of traditional Chinese medicine characteristic. However， the success of replicating animal model of hyperlipidemia is one of the key of research in experimental hyperlipidemia. The ideal animal model of hyperlipidemia should be similar to human disease， high repeatability， simple and high generalization. It will affect the reliability of the results and the accuracy of the whole experiment process to copy successfully animal models of hyperlipidemia. This review focused on the recent research progress on copying methods of animal models of experimental hyperlipidemia， which will provide reference and basis for the hypolipidemic developers who choose rationally and effectively replication methods of hyperlipidemia animal models.

[Key words]hyperlipidemia； animal models； replication methods

doi：10.4268/cjcmm20162002

高脂血癥又稱為血脂異?；蛑x紊亂，是指血清中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）過低，它是引起心腦血管發病的重要危險因素之一^[1-2]。目前國內外治療高脂血癥的化學藥種類較多，以他汀類、貝特類及煙酸類為主，其中他汀類藥物為首選，其降血脂作用強，作用機制明確，但會產生肝損傷、肌肉病變、皮膚過敏、消化系統和泌尿系統疾病等不良反應^[3-4]。研制治療高脂血癥中藥具有很好的前景?，F代中醫學認為，高脂血癥的病因由素體脾虛痰盛；或飲食不節，恣食肥甘，痰濁淤阻；或肝氣郁滯，痰瘀互結，化為脂濁，滯留體內而為病。各種原因導致脾肝腎功能失調，脾失健運，肝失疏泄，腎失氣化，痰、濕、瘀、氣滯等病理產物交阻，清濁不分是本病的基本病機^[5]。臨床上多采用升清降濁、益氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀等氣血雙調中藥防治高脂血癥^[6-7]。

為了有效尋找高脂血癥的發病機制和防治措施及中藥治療藥物，選擇理想的高脂血癥動物模型復制方法、制備適合能展示中藥特色優勢的動物模型尤為重要。目前國內外最常用的高脂血癥動物模型復制方法是高脂飼料喂養法，由于此法存在造模周期長，高脂飼料易發生變質等弊端，越來越多的新型復制方法被采用?，F將實驗性高脂血癥動物模型復制方法比較分析如下。

1 慢性高脂血癥動物模型復制方法

1.1 高脂飼料喂養法 高脂飼料喂養法是通過在普通飼料中添加不同比例的膽固醇（0.5%～20%）、豬油或脂肪（2%～60%）、蛋黃粉（2%～15%）、膽鹽（0.1%～2%）、甲（丙）基硫氧嘧啶（0.1%～1%）等高膽固醇、高甘油三酯成分來引起動物脂質代謝異常，大鼠是目前國內外研究脂質代謝最多的實驗動物，由于大鼠無膽囊，在配方中加入膽鹽，其目的主要是促進大鼠有效吸收膽固醇與脂肪，動物迅速形成高脂血癥模型，使血清膽固醇值升高穩定，造成脂代謝紊亂，同時引起血液黏度升高。此法操作方便，與人類“飲食不節，恣食肥甘”等高脂高蛋白飲食形成高血脂的過程相似，并能展示中藥防治高脂血癥特色優勢，是目前國內外比較常用的一類造模方法，其缺點在于飼料用量不易精確掌握，造模周期過長，動物易出現厭食現象，高脂飼料不易長期保存。在高脂飼料配方中，動物血清TC的水平主要受膽固醇比例的影響，而TG水平則主要受豬油比例的影響。隨著膽固醇比例的下降，TC也呈現下降趨勢；隨著豬油比例的降低，TG呈現下降趨勢。并且同樣的高脂飼料配方，由于各成分比例或動物品種差異，模型復制結果尤其是對HDL-C的影響也不同。

Lee等^[8]采用高脂飼料（主要含豬油31.6%）連續喂養小鼠12周，結果模型組小鼠血脂水平TC，TG，LDL-C和HDL-C都明顯升高，可能是由于長期喂養高脂飼料導致模型動物形成非酒精性脂肪肝或肝臟受損，HDL-C才出現異常升高。也有學者采用高脂飼料喂養法[主要含豬油（7%～60%）、膽固醇（0.15%～2%）]復制高脂血癥動物模型，結果模型組動物血脂4項指標也都明顯升高^[9-12]。

Saravanan等^[13]采用高脂飼料（主要含脂肪35.8%）連續喂養小鼠10周，結果模型組小鼠血清TC，TG，LDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低，與人類高脂血癥的血脂指標變化一致。也有學者采用高脂飼料喂養法[主要含豬油（10%～23%）、膽固醇（1%～2%）]得到了相似的結果^[14-18]。

1.2 脂肪乳劑灌胃法 脂肪乳劑灌胃法是在豬油、膽固醇、膽鹽、甲（丙）基硫氧嘧啶等原料，加入一定量的乳化劑[如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80）]攪拌混勻配制而成的高脂乳劑，通過灌胃的方式每日定量給予動物來復制高脂血癥動物模型。在其原料中大多加用抗甲狀腺素分泌類藥物，以降低膽固醇向膽汁酸轉化。模型復制過程中，脂肪乳劑的配制是一個非常關鍵的步驟，一定要確保乳劑的充分研勻、乳化。該法能保證動物服用足量的高脂飲食，造模周期相對較短，且避免了動物的“厭食”現象，模型建立穩定。其缺點是脂肪乳劑黏稠度高，灌胃操作困難，動物易出現腹瀉癥狀，精神狀態差，易影響實驗結果的穩定性和精確性。

學者采用脂肪乳劑（豬油20%～25%、膽固醇10%、膽鹽2%、丙硫氧嘧啶片1%、吐溫-80 10%～25%和丙二醇10%～20%）每日定量連續灌胃給予動物若干天復制高脂血癥動物模型，結果模型組動物血清TC，TG，LDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低^[19-22]，與人類高脂血癥的血脂指標變化一致。Akbari等^[23]以0.025 mL·kg^-1·min^-1的速度靜脈注射脂肪乳（10%甘油三酯）給予綿羊連續6 h，結果脂肪乳組從開始注射后的2～6 h綿羊血清游離脂肪酸（FFA）、TG明顯升高，但血清TC無顯著性差異，說明這種特殊的靜脈性脂肪乳適合于復制高甘油三酯動物模型的研究。

1.3 復合因素造模法 復合因素造模法是通過喂養高脂飼料的同時給予其他干預手段（如脂肪乳劑灌胃或添加高糖、飲酒等）復制高脂血癥動物模型。由于單純給予高脂飼料造模周期較長，且含有豬油可能容易使高脂飼料變質，從而影響造模結果；而脂肪乳劑灌胃過程中又易對動物的消化道造成損傷，甚至會導致動物死亡。故將兩者聯合運用，造模效果可能會更理想。

林昶等^[24]用高脂飼料喂養加灌服脂肪乳14 d成功復制高脂血癥大鼠模型。唐琪晶等^[25]采用高糖高脂飼料（含蔗糖10%、豬油10%）喂養加梯度酒飲2周，成功建立了大鼠代謝性高脂血癥模型；該模型不僅能升高TC，TG，LDL-C，還能降低HDL-C，同時造模時間短，與人類高脂血癥形成過程相符。

1.4 激素注射法 激素注射法是通過給實驗動物皮下或肌肉注射氫化可的松或地塞米松復制腎虛型高脂血癥動物模型。激素注射法可能是阻斷了下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能導致脂代謝紊亂^[26]。此法可用于腎虛型高脂血癥相關代謝疾病的研究。

趙敏等^[27]給大鼠肌肉注射氫化可的松5 mL·kg^-1，連續15 d。結果發現模型組大鼠血清TC，TG，LDL-C，肝組織膽固醇酯轉運蛋白（CETP）和脂肪酸合成酶（FAS）均明顯升高，血清HDL-C明顯降低。徐安莉等^[28]利用大劑量肌注（0.005 mL·g^-1）氫化可的松與高脂乳劑（20%熟豬油、10%雞蛋黃、10%膽固醇、2%去氧膽酸鈉、1%丙硫氧嘧啶、5%吐溫-80）灌胃模型連續15 d造成大鼠血脂紊亂。結果氫可模型組和高脂乳劑模型組血清TG，TC，LDL-C含量顯著升高，HDL-C含量顯著降低，并且氫化可的松模型組TC及LDL-C的增高程度明顯高于高脂乳劑模型組。Santhosh Kumar V R等^[29]給大鼠皮下注射地塞米松10 mg·kg^-1，連續8 d，結果發現模型組大鼠血清TC，TG明顯升高。

1.5 鉛灌胃法 鉛灌胃法是通過把含有一定量鉛的水溶液灌胃給實驗對象復制高脂血癥動物模型。鉛能誘導高脂血癥是由于鉛能抑制細胞色素P450活性，從而影響甾醇獨立基因調控肝酶對膽固醇的體內代謝^[30-31]。

Liu等^[32]通過給大鼠灌胃醋酸鉛水溶液（Pb質量濃度為500 mg·L^-1），連續75 d，結果鉛灌胃組大鼠血清TC，TG，LDL-C均明顯升高，HDL-C明顯降低，肝組織羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMGR）也明顯增加。

1.6 DCP（1，3-二氯丙醇）灌胃法 DCP灌胃法是連續灌胃給予實驗對象小于1 mg·kg^-1·d^-1劑量的1，3-二氯丙醇若干周復制高脂血癥動物模型。DCP誘導高脂血癥是通過調節腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，該通路在脂質代謝過程中發揮著重要的作用^[33]；該研究也是首次發現灌胃給予小鼠3種不同劑量（0.1，0.5，1 mg·kg^-1）的1，3-二氯丙醇連續4周能成功復制高脂血癥動物模型，并且該法在升高小鼠血清TC，TG，LDL-C，增加肝重、肝TC，TG，降低血清HDL-C呈現一定的劑量依賴性。該法是一種新型的高脂血癥動物模型復制方法，相對于傳統復制方法而言，此法操作簡便，經濟實惠，可用于調脂藥物的作用機制研究。

1.7 牛奶喂養法 牛奶本身就是高脂肪、高蛋白食品，容易造成動物營養過剩，引起肥胖癥狀，導致高脂血癥。此法簡單、經濟，是一種新型的高脂血癥復制方法。

吳爭榮等^[34]每天在飲水瓶中加入新鮮牛奶喂養小鼠，連續30 d，結果小鼠體重、肝指數均明顯升高，小鼠血清及肝TC，TG，LDL-C升高，HDL-C降低，小鼠的腹腔內壁及臟器上都附有大量黃色脂肪油，具有明顯高脂血癥癥狀。岳翠麗等^[35]采用60%，70%，80%，90%，100%的全脂牛奶乳濁液，代替飲用水連續喂飼小鼠28 d，結果小鼠血清TC，LDL-C顯著升高，但HDL-C并未出現明顯下降。

2 急性高脂血癥動物模型復制方法

2.1 Triton WR1339注射法 Triton WR1339注射法是通過給實驗對象一次性尾靜脈或腹腔注射Triton WR1339建立急性高脂血癥動物模型。Triton WR1339是一種表面活性劑，能抑制脂蛋白酯酶的活性來增加血漿TG和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的含量^[36]。此法操作簡便，藥效評價快速，常用于調脂藥物的篩選。此法造模劑量與血脂水平呈現一定的依賴性，造模后時間的延長也會影響血脂水平的變化。

Harnafi等^[37]給大鼠腹腔注射200 mg·kg^-1的Triton WR1339，7 h后，結果與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清TG升高了約22倍，TC升高了約2倍；而給小鼠腹腔注射200 mg·kg^-1的Triton WR1339，7 h后，結果與正常對照組相比，模型對照組小鼠血漿TG升高了約4倍，TC升高了約2倍^[38]，說明在同等造模劑量下，實驗對象采用大鼠比小鼠建立的急性高脂血癥模型效果更好。Gawlik等^[39]給大鼠腹腔注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，2 h后，結果與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清TG升高了約25倍，TC升高了約7倍，說明造模劑量越大，高脂模型組動物血脂水平升高更快。

Rony等^[40]給大鼠腹腔注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，24 h后，結果與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清TG升高了約10倍，TC升高了約4倍，LDL-C升高了約6倍，HDL-C降低約1倍。Vijayaraj等^[41]給大鼠尾靜脈注射300 mg·kg^-1的Triton WR1339，48 h后，結果與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清TC，TG，LDL-C，VLDL-C，AI顯著升高，HDL-C顯著降低，說明隨著造模后時間的延長，高脂模型組動物血脂水平升高緩慢即可能達到峰值。

2.2 蛋黃乳劑注射法 蛋黃乳劑注射法是采用新鮮雞蛋黃加生理鹽水混勻配制成75%蛋黃乳劑腹腔注射到小鼠體內建立急性高脂血癥動物模型。蛋黃乳劑注射法是由于動物攝入過多外源性膽固醇而形成的血脂升高。此法操作簡便、經濟、模型建立迅速，也常用于調脂藥物的篩選。與正常對照組相比，模型對照組通過給小鼠腹腔注射75%蛋黃乳劑可以使小鼠血清TC升高約1～3倍，TG升高約1～10倍^[42-45]。

2.3 poloxamer-407注射法 poloxamer-407（P-407，泊洛沙姆407）注射法是用蒸餾水配制成P-407溶液腹腔注射到小鼠或大鼠體內建立高脂血癥動物模型。P-407升高血脂是通過改變體內脂質代謝通路上的相關酶實現的，并沒有外源脂質的介入^[46]。Zanwar等^[47]給大鼠腹腔注射30%的P-407溶液1 mL，0，15，24 h后取血測指標，結果與正常對照組比較，在15，24 h后模型組大鼠血清TC，TG，VLDL-C均明顯升高，HDL-C明顯降低。當分別給大鼠腹腔注射0.13 g·mL^-1的P-407溶液1 g·kg-1 [48]、小鼠腹腔注射P-407溶液0.5 mL^[49]，24 h后取血測指標， 結果與正常對照組比較，模型組大鼠血清TC，TG均明顯升高。

2.4 CPF（毒死蜱）注射法 CPF（chlorpyrifos）注射法是通過一次性給實驗對象皮下注射50 mg·kg^-1的毒死蜱復制高脂血癥動物模型。于給藥2，4，8，12，24 h后取血測指標，結果發現24 h后，大鼠血清TC無明顯變化，TG，LDL-C均明顯升高，HDL-C明顯降低50]。

2.5 四氧嘧啶注射法 四氧嘧啶是一種結構類似葡萄糖的特異性細胞毒劑，能選擇性破壞產生胰島素的細胞，引起細胞死亡，導致血中胰島素濃度下降及高血糖產生，形成胰島素依賴性糖尿病，糖尿病患者普遍存在脂代謝異常^[51-52]，糖尿病脂代謝紊亂是引發動脈粥樣硬化的主要因素之一，因此以四氧嘧啶復制高脂血癥模型更適合于研究糖尿病高脂血癥。

王大為等^[53]給大鼠尾靜脈注射四氧嘧啶56 mg·kg^-1，大鼠血清TC，TG明顯升高。國外學者^[54-56]通過給實驗動物一次性腹腔或皮下注射一定劑量的四氧嘧啶，動物血清TC，TG明顯升高。

3 先天性高脂動物模型

Watanabe^[57]研究發現了具有遺傳性高血脂癥的家兔即為WHHL（watamabe heritable hyperlipidemic），WHHL攜帶有一個可遺傳的變異基因，導致缺少低密度脂蛋白受體而出現高脂血癥，與人類家族型高膽固醇血癥相似。該模型更適合于高膽固醇血癥的研究。Kune等^[58]利用先天性高甘油三酯血癥模型大鼠探討了脂質代謝紊亂與血小板聚集之間的關系。結果表明先天性高甘油三酯血癥模型大鼠能明顯抑制由凝血酶和ADP誘導的血小板聚集活性，一方面是由于抑制血栓素A2合成酶，另一方面也與脂代謝紊亂有一定的關系，且遺傳性高脂血癥的患者罕見^[59]。

4 轉基因高脂動物模型復制方法

轉基因法是通過基因敲除或調控載脂蛋白（Apo）基因的表達來復制高脂血癥動物模型。

4.1 脂蛋白酯酶（LPL）基因敲除 脂蛋白酯酶是清除血漿脂蛋白中所含甘油三酯的限速酶，屬于絲氨酸活性酶類。LPL是由肝外細胞合成的甘油三酯水解酶。TG在LPL的作用下裂解為FFA和甘油。脂蛋白酯酶基因敲除小鼠體內FFA水平升高^[60]，可以用來建立高甘油三酯血癥。李慧等^[61]采用LPL基因敲除建立小鼠高脂血癥模型，結果小鼠血漿TC，TG升高，出現極度高甘油三酯血癥表型。

4.2 載脂蛋白轉基因模型 目前ApoE基因缺陷動物模型是最常用的轉基因法之一。ApoE參與轉運膽固醇和調節脂質代謝，是調節脂蛋白代謝的關鍵性載脂蛋白^[62-63]，同時還具有一定的神經生物學作用^[64]。Patterson等^[65]采用ApoE基因缺陷小鼠復制實驗性高脂血癥動物模型，結果發現模型小鼠的TC水平比正常小鼠高出4倍，TG水平高出2倍。王亞楠等^[66]建立了脂蛋白脂肪酶和載脂蛋白E雙基因缺陷的混合型高甘油三酯和高膽固醇血癥動物模型，比較了雙基因以及載脂蛋白E基因缺陷小鼠的血漿甘油三酯，總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的水平，結果發現雙基因缺陷小鼠血漿TG是載脂蛋白E基因缺陷小鼠的3.8倍，血漿總TC也略有增加。

5 結語

根據中醫病因病機分析，人類飲食不節、恣食肥甘、飲酒無度、情志失調可導致脾肝腎臟腑功能失調，從而導致氣血津液代謝障礙，釀生病理性痰濁血瘀，進而加重病情的發生和發展。因此，高脂血癥又可歸于“肥胖”、“痰濕”、“血瘀”、“濁阻”等范疇，痰瘀內阻證是高脂血癥的主要證型。

綜上所述，實驗性高脂血癥動物模型復制方法種類繁多。先天性和轉基因高脂動物模型由于其來源困難，成本高，代價昂貴，且與大多數高脂血癥的患者的病因也不一致，影響了其應用。理想的動物模型應該是與人類疾病接近，可重復，且試驗操作簡單、實驗成本相對較低、易于推廣；模型復制成功與否直接影響整個實驗過程的準確性和結果的可靠性。

目前國內外最為常用的慢性高脂血癥動物模型復制方法是高脂飼料喂養法，其次是脂肪乳劑灌胃法，這2種方法都是經過消化道給予的，形成時間也相對較長，與人類“飲食不節，恣食肥甘”等高脂高蛋白飲食形成高血脂的病因病機相似，對降血脂藥物的研究開發具有很高的應用價值，可用于降血脂藥物一般藥效學的實驗研究。由于體內激素水平不同，一般而言，雄性動物較雌性動物容易形成高脂血癥，所以目前復制高脂血癥動物模型大多選用雄性動物。激素注射法操作簡便，經濟實惠，但有一定的局限性，一般只用于腎虛型高脂血癥相關代謝疾病的研究。鉛灌胃法和DCP灌胃法都能影響脂質代謝過程中相關酶的活性，可用于降血脂藥物作用機制的實驗研究。單純牛奶喂養法經濟便捷，可考慮用于一般藥效學研究。

對于幾種急性高脂血癥動物模型復制方法來說，操作簡便，藥效評價快速，一般是作為降血脂藥物的初步篩選和單純的高脂血癥研究，而對于機制性研究方面有一定局限。并且由于其在實驗動物體內影響途徑各不相同，其應用也不同。Triton WR1339注射法和CPF注射法可用于高甘油三酯血癥調脂藥物的篩選，蛋黃乳劑注射法可用于高膽固醇血癥調脂藥物的篩選，P-407注射法可用于混合型高脂血癥調脂藥物的篩選或其作用機制的初步研究，四氧嘧啶注射法則更適合于糖尿病高脂血癥的研究。另外由于造模動物的生理功能反映與人類不盡相同，并不能較全面的反映人類高脂血癥的各種變化。故在模型動物的選擇上，首先要考慮造模動物的脂質代謝、生理功能反映等應盡可能與人類相似，從而為人類高脂血癥的預防和治療提供思路。

從現有模型看，用于評價或篩選治療高脂血癥中藥、并展示其優勢特色的模型還是高脂飼料喂養法復制的慢性高脂血癥動物模型。

[參考文獻]

[1]Nelson R H. Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease[J].Prim Care，2013，40（1）：195.

[2]Reimann M， Rudiger H， Weiss N， et al. Acute hyperlipidemia but not hyperhomocysteinemia impairs reflex regulation of the cardiovascular system[J].Atheroscler Suppl， 2015， 18：8.

[3]Bjornsson E， Jacobsen E I， Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins：reports of idiosyncratic liver injury post-marketing[J]. J Hepatol， 2012， 56（2）：374.

[4]Norata G D， Tibolla G， Catapano A L. Statins and skeletal muscles toxicity：from clinical trials to everyday practice[J]. Pharmacol Res， 2014， 88：107.

[5]梁紀文. 高脂血癥的中醫病因病機探討[J]. 中國臨床醫生，2012，40（3）：23.

[6]陶云海. 吳復長治療高脂血癥經驗[J]. 浙江中醫雜志，2011，46（9）：636.

[7]逄冰. 降濁方治療高脂血癥（痰濁阻滯證）的臨床研究[D].北京：中國中醫科學院，2015.

[8]Lee H S， Nam Y， Chung Y H， et al. Beneficial effects of phosphatidylcholine on high-fat diet-induced obesity， hyperlipidemia and fatty liver in mice[J]. Life Sci， 2014，118（1）：7.

[9]Han J M， Lee J S， Kim H G， et al. Synergistic effects of Artemisia iwayomogi and Curcuma longa radix on high-fat diet-induced hyperlipidemia in a mouse model[J].J Ethnopharmacol， 2015，173：217.

[10]Shin H S， Han J M， Kim H G， et al. Anti-atherosclerosis and hyperlipidemia effects of herbal mixture， Artemisia iwayomogi Kitamura and Curcuma longa Linne， in apolipoprotein E-deficient mice[J]. J Ethnopharmacol， 2014，153（1）：142.

[11]Liu Y H， Wu J S， Wang Z Y， et al. Characteristic， polymorphism and expression distribution of LCAT gene in a Mongolian gerbil model for hyperlipidemia[J]. Exp Mol Pathol， 2014，97（2）：266.

[12]Gao H L， Long Y Z， Jiang X Q， et al. Beneficial effects of Yerba Mate tea （IIex paraguariensis） on hyperlipidemia in high-fat-fed hamsters[J].Exp Gerontol， 2013，48（6）：572.

[13]Saravanan S， Pari L. Role of thymol on hyperglycemia and hyperlipidemia in high fat diet-induced type 2 diabetic C57BL/6J mice[J]. Eur J Pharmacol， 2015， 761：279.

[14]Monika P， Geetha A. The modulating effect of Persea americana fruit extract on the level of expression of fatty acid synthase complex， lipoprotein lipase， fibroblastgrowth factor-21 and leptin——a biochemical study in rats subjected to experimental hyperlipidemia and obesity[J]. Phytomedicine， 2015，10（22）：939.

[15]Hou Y， Shao W F， Xiao R， et al. Puerh tea aqueous extracts lower atherosclerotic risk factors in a rat hyperlipidemia model[J]. Exp Gerontol，2009，44（6/7）：434.

[16]Chen J， Deng J， Zhang Y Y， et al. Lipid-lowering effects of Danhong injection on hyperlipidemia rats[J].J Ethnopharmacol，2014，154（2）：437.

[17]Feng L J， Yu C H， Ying K J， et al. Hypolipidemic and antioxidant effects of total flavonoids of Perilla Frutescens leaves in hyperlipidemia rats induced by high-fat diet[J].Food Res In， 2011，44（1）：404.

[18]Li T P， Li S H， Du L J， et al. Effects of haw pectic oligosaccharide on lipid metabolism and oxidative stress in experimental hyperlipidemia mice induced by high-fat diet[J].Food Chem，2010，121（4）：1010.

[19]Umar A， Iskandar G， Aikemu A， et al. Effects of Cydonia oblonga Miller leaf and fruit flavonoids on blood lipids and anti-oxydant potential in hyperlipidemia rats[J]. J Ethnopharmacol， 2015，169：239.

[20]萬紅.大黃與姜黃乙醇提取物不同比例伍用對實驗性高脂血癥小鼠降血脂作用的研究[J].新中醫，2014，46（9）：162.

[21]Lee C I， Shih C D， Lee C L， et al. Effect of red mold rice on blood coagulation and anticoagulation factors in a rat model of hyperlipidemia[J]. J Funct Foods， 2013，5（4）：1956.

[22]馬瑩瑩，吳玉蘭，朱恩偉，等. 脂肪乳劑模擬“飲食不節”致大鼠高尿酸血癥模型[J].中國中藥雜志，2015，40（10）：2009.

[23]Akbari H， Dalir-Naghadeh B， Asri-Rezaei S， et al. Experimental hyperlipidemia induces insulin resistance in sheep[J]. Dom Anim En， 2015，53：95.

[24]林昶，楊長福，王和生，等. 何首烏游離蒽醌提取物對高脂血癥大鼠肝腎功能的影響及急性毒性研究[J].時珍國醫國藥，2014，25（6）：1292.

[25]唐琪晶，陳素紅，潘丹丹，等.白術精提物對代謝性高脂血癥大鼠的藥效及機制研究[J]. 中國中藥雜志， 2015，40（9）：1803.

[26]閔建新，王建紅，伍慶華，等.腎陽虛大鼠垂體-腎上腺皮質軸與垂體-性腺軸相關性研究[J].時珍國醫國藥，2008，19（11）：2576.

[27]趙敏，徐安莉，陳會敏，等. 右歸丸對腎陽虛高脂血癥大鼠SREBP途徑相關因子的影響[J]. 廣州中醫藥大學學報， 2015， 32（1）：92.

[28]徐安莉，周艷艷，趙敏，等. 兩種高脂血癥動物模型的比較[J]. 時珍國醫國藥， 2014， 25（1）：138.

[29]Kumar S V R， Inamdar N Md， Nayeemunnisa， et al. Protective effect of lemongrass oil against dexamethasone induced hyperlipidemia in rats：possible role of decreased lecithin cholesterol acetyl transferaseactivity[J].Asian Pac J Trop Med，2011，4（8）：658.

[30]Kojima M， Masui T， Nemoto K， et al. Lead nitrate-induced development of hypercholesterolemia in rats：sterol-independent gene regulation of hepatic enzymes responsible for cholesterol homeostasis[J]. Toxicol Lett， 2004，154（1/2）：35.

[31]Newairy A S A， Abdou H M. Protective role of flax lignans against lead acetate induced oxidative damage and hyperlipidemia in rats[J]. Food Chem Toxicol， 2009，47（4）：813.

[32]Liu C M， Ma J Q， Sun Y Z. Protective role of puerarin on lead-induced alterations of the hepatic glutathione antioxidant system and hyperlipidemia in rats[J].Food Chem Toxicol， 2011，49（12）：3119.

[33]Lu J， Huang G R， Hu S Z， et al. 1，3-Dichloro-2-propanol induced hyperlipidemia in C57BL/6J mice via AMPK signaling pathway[J]. Food Chem Toxicol， 2014，64：403.

[34]吳爭榮，馬志剛，董永喜，等. 一種小鼠高脂血癥新模型的建立[J]. 中國藥理學通報， 2010，26（3）：405.

[35]岳翠麗，吳爭榮，賀殿. 不同濃度全脂牛奶喂飼制備小鼠高脂血癥模型實驗研究[J]. 甘肅中醫學院學報，2012，29（3）：15.

[36]Zarzecki M S， Araujo S M， Bortolotto V C， et al. Hypolipidemic action of chrysin on Triton WR-1339-induced hyperlipidemia in female C57BL/6 mice[J]. Toxicol Rep， 2014， 1：200.

[37]Harnafi H， Bouanani N H， Aziz M， et al. The hypolipidaemic activity of aqueous Erica multiflora flowers extract in Triton WR-1339 induced hyperlipidaemic rats：a comparison with fenofibrate[J]. J Ethnopharmacol， 2007，109（1）：156.

[38]Harnafi H， Caid H S， Bouanani N H， et al. Hypolipemic activity of polyphenol-rich extracts from Ocimum basilicum in Triton WR-1339-induced hyperlipidemicmice[J]. Food Chem， 2008，108（1）：205.

[39]Gawlik M， Gawlik M B， Brandys J. The impact of Triton WR-1339 induced hyperlipidemia on the effects of benzo（a）pyrene or guaiacol on α- and γ-tocopherol pools and selected markers of pro-/antioxidative balance in rat plasma and erythrocytes[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2012，33（3）：386.

[40]Rony K A， Ajith T A， Nima N， et al. Hypolipidemic activity of Phellinus rimosus against triton WR-1339 and high cholesterol diet induced hyperlipidemicrats[J]. Environ Toxicol Pharmacol， 2014，37（2）：482.

[41]Vijayaraj P， Muthukumar K， Sabarirajan J， et al. Antihyperlipidemic activity of Cassia auriculata flowers in triton WR 1339 induced hyperlipidemicrats[J]. Exp Toxicol Pathol， 2013，65（1/2）：135.

[42]包雪梅，那生桑，陸景坤. 蓽茇有效部位群的調血脂研究[J]. 中國中藥雜志， 2013， 38（6）：909.

[43]胡慧明，陳素紅，呂圭源，等. 參芍降脂片對高脂血癥小鼠血脂水平及肝功能的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2011，27（2）：113.

[44]馮任南，郭福川，李穎，等. 急性高血脂小鼠模型蛋黃乳及Trition法建立[J]. 中國公共衛生，2010，26（9）：1116.

[45]郭福川，李穎，牛玉存，等. 四種植物化學物預防性調節血脂作用快速評價[J]. 衛生研究，2011， 40（6）：759.

[46]Johnston T P， Li Y， Jamal A S， et al. Poloxamer 407-induced atherosclerosis in mice appears to be due to lipid derangements and not due to its direct effects on endothelial cells and macrophages[J]. Mediat Inflamm， 2003， 12（3）：147.

[47]Zanwar A A， Hegde M V， Rojatkar S R， et al. Antihyperlipidemic activity of concomitant administration of methanolic fraction of flax lignan concentrate and omega-3-fatty acid in poloxamer-407 induced experimental hyperlipidemia[J].Ind Crop Prod， 2014， 52：656.

[48]Shayeganpour A， Korashy H， Patel J P， et al. The impact of experimental hyperlipidemia on the distribution and metabolism of amiodarone in rat[J]. Int J Pharm， 2008， 361（1/2）：78.

[49]Korolenko T A， Pisareva E E， Filyushina E E， et al. Serumcystatin C and chitotriosidase in acute P-407 induced dyslipidemia：can they serve as potential early biomarkers foratherosclerosis[J].Exp Toxicol Pathol，2015，67（9）：459.

[50]Acker C I， Nogueira C W. Chlorpyrifos acute exposure induces hyperglycemia and hyperlipidemia in rats[J]. Chemosphere， 2012，89（5）：602.

[51]Szkudelski T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in β cells of the rat pancreas[J]. Physiol Res， 2001，50：536.

[52]Elekofehinti O O，Kamdem J P， Kade I J， et al. Hypoglycemic， antiperoxidative and antihyperlipidemic effects of saponins from Solanum anguivi Lam. fruits in alloxan-induced diabetic rats[J]. S Afr J Bot，2013，88：56.

[53]王大為， 許秀穎， 劉婷婷. 玉米花絲飲品對高脂血癥鼠的降血脂作用[J].吉林大學學報：醫學版，2007，33（6）：1029.

[54]Katiyar D， Singh B， Lall A M， et al. Efficacy of chitooligosaccharides for the management of diabetes in alloxan induced mice：a correlative study with antihyperlipidemic and antioxidativeactivity[J]. Eur J Pharm Sci， 2011，44（4）：534.

[55]Makni M， Fetoui H， Gargouri N K， et al. Antidiabetic effect of flax and pumpkin seed mixture powder：effect on hyperlipidemia and antioxidant status in alloxan diabetic rats[J]. J Diabet C， 2011，25（5）：339.

[56]Sefi M， Fetoui H， Makni M， et al. Mitigating effects of antioxidant properties of Artemisia campestris leaf extract on hyperlipidemia， advanced glycation end products and oxidative stress in alloxan-induced diabetic rats[J]. Food Chem Toxicol， 2010，48（7）：1986.

[57]Watanabe Y. Serial inbreeding of rabbits with hereditary hyperlipidemia （WHHL-rabbit）：incidence and development of atherosclerosis and xanthoma[J]. Atheroscler， 1980， 36（2）：261.

[58]Kune J， Mazeaud M M， Devynck M A， et al. Platelet hypoaggregability in hereditary hypertriglyceridemic rats：relation to plasma triglycerides[J]. Thromb Res， 1997，88（4）：347.

[59]劉麗偉，杜宇征. 針刺治療原發性高血壓病伴耳鳴及先天性高脂血癥1例[J]. 針灸臨床雜志，2012，28（1）：25.

[60]Strauss J G， Frank S， Knipping G， et al. Generation of adult LPL-deficient mice[J].Atheroscler， 2000，151（1）：158.

[61]李慧，周淑佩，范江霖，等. 應用體細胞基因轉移技術建立的遺傳性極度高血脂小鼠模型[J]. 中國實驗動物學報， 2004，12（2）：81.

[62]Jones G W， McLeod L， Kennedy C L， et al. Imbalanced gp130 signalling in ApoE-deficient mice protects against atherosclerosis[J]. Atheroscler， 2015，238（2）：321.

[63]Vik R， Brattelid T， Skorve J， et al. A water-soluble extract of chicken reduced plasma triacylglycerols， but showed no anti-atherosclerotic activity in apoE-/- mice[J]. J Nutr Intermed Metab， 2015，2（1/2）：8.

[64]孟強，張雪海，張新衛. 中國人群載脂蛋白E基因多態性與高脂血癥關系的Meta分析[J]. 中國預防醫學雜志， 2015， 16（4）：304.

[65]Patterson K A， Zhang X， Wrobleski S K， et al. Rosuvastatin reduced deep vein thrombosis in apoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects[J].Thromb Res，2013，131（3）：268.

[66]王亞楠，冼勛德，張曉紅，等. 遺傳性混合型高脂血癥小鼠的自發性動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志，2006，14（9）：775.

[責任編輯 馬超一]