二甲雙胍聯合骨化三醇對2型糖尿病患者腎功能及視網膜的保護作用

王文菊，孔云龍（東方市人民醫院，海南東方 572600）

二甲雙胍聯合骨化三醇對2型糖尿病患者腎功能及視網膜的保護作用

王文菊＊，孔云龍（東方市人民醫院，海南東方 572600）

目的：探討二甲雙胍聯合骨化三醇對2型糖尿病患者腎功能及視網膜的保護作用。方法：80例2型糖尿病伴早期糖尿病腎病、輕中度非增生期視網膜病變患者采用隨機數字表法分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組患者給予鹽酸二甲雙胍片，起始劑量為0.5 g/次，隨餐服用（2次/d），每周增加0.5 g，逐漸增加至2 g/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用骨化三醇膠丸0.25 μg/次，1次/d。兩組均持續治療并隨訪6個月。觀察兩組患者臨床療效，治療前后血糖水平［2 h餐后血糖（2 h PG）、空腹血糖（FPG）］、腎功能指標［尿白蛋白與肌酐比值（ACR）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿蛋白定量（Pr）］與視力和視野缺損、眼底血管造影情況及不良反應發生情況。結果：觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者2 h PG、FPG、ACR、UAER、Pr與視力和視野缺損、眼底血管造影情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者2 h PG、FPG、ACR、Pr、UAER、視野缺損平均值、眼底微血管數和出血面積均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組；視力顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間各有1例輕微不良反應。結論：二甲雙胍聯合骨化三醇對2型糖尿病患者腎功能及視網膜具有一定保護作用，能降低患者2 h PG、FPG、ACR、Pr、UAER、視野缺損平均值、眼底微血管數和出血面積，升高視力，且臨床不良反應較小，安全性較高。

二甲雙胍；骨化三醇；糖尿病腎病；視網膜病變

糖尿病腎病（DN）和眼底血管增生誘發的視網膜病變（DR）是2型糖尿病常見的兩種微血管并發癥。目前，治療DR的方法主要采用視網膜光凝、手術治療以及近年來應用較多的抗血管內皮生長因子單克隆抗體藥物治療，但這些治療方法只對重度患者的臨床療效顯著，而對于輕中度非增生性DR患者療效難以令人滿意。大量研究結果表明，維生素D是葡萄糖刺激人體胰島素分泌和維持正常耐糖量的必需物質，維生素D缺乏可加重胰島素抵抗以及降低胰島B細胞分泌胰島素。另一方面，維生素D還可通過降低腎臟炎癥反應、減輕蛋白尿等多項指標發揮對腎臟的保護作用［1］。骨化三醇是人體內維生素D3的代謝活性產物之一，其作用類似維生素D，因此骨化三醇可通過發揮類維生素D作用進而發揮對糖尿病患者腎功能和視網膜的保護作用。二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，其對糖尿病患者血糖的控制、腎功能和視網膜的保護有顯著作用［2］。因此，本研究選取了80例2型糖尿病伴早期DN、輕中度非增生期DR患者，觀察二甲雙胍聯合骨化三醇對糖尿病患者腎功能及視網膜的保護作用，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月－2015年6月我院收治的80例2型糖尿病伴早期DN、輕中度非增生期DR初治患者，采用隨機數字表法分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組患者男性21例，女性19例；年齡57～78歲，平均年齡（58.47±8.80）歲；糖尿病史5～19年，平均糖尿病史（14.53±3.95）年；輕、中度非增生期糖尿病DR患者分別為24、16例。觀察組患者男性18例，女性22例；年齡56～75歲，平均年齡（54.68±13.67）歲；糖尿病史4～23年，平均糖尿病史（16.98±4.79）年；輕、中度非增生期糖尿病DR患者分別為21、19例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意且簽署了知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：（1）符合1999年世界衛生組織糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷標準［3］：糖尿病癥狀加血糖（FPG）≥11.1 mmol/L、或空腹血糖≥7.0 mmol/L、或2 h餐后血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L，符合以上任一個條件，且根據臨床表現（好發于中老年，肥胖者發病率高等特點）判斷為2型糖尿病；（2）符合《2013版中國糖尿病防治指南》中DN早期診斷標準［4］：以持續性微量蛋白尿為標志，患者休息時晨尿或隨機尿尿白蛋白與肌酐比值（ACR）為2.5～30.0 mg/mmol（男），3.5～30.0 mg/mmol（女）；（3）參照2014年中華醫學會眼科學會眼底病學組頒布的糖尿病視網膜病變分期［5］，為輕中度非增生期糖尿病DR患者。排除標準：（1）1型糖尿病患者；（2）原發性腎小球疾病，或有高血壓、腎動脈硬化、心力衰竭等其他疾病引起的繼發性腎小球疾病；（3）合并心血管系統、造血系統等嚴重功能損害者；（4）重度非增生期或增生期糖尿病視網膜病變者；（5）合并其他眼部疾病者；（6）妊娠、哺乳期婦女；（7）有癲癇、精神病病史者。

1.3 治療方法

囑咐所有患者進行飲食控制，介紹并鼓勵患者進行運動療法，對患者普及糖尿病及其并發癥（包括DR和DN等）的健康知識教育。對照組患者給予鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 g/片，批準文號：H20023370），起始劑量為0.5 g/次，隨餐服用（2次/d），每周增加0.5 g，逐漸增加至2 g/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用骨化三醇膠丸（青島正大海爾制藥有限公司，規格：0.25 μg/丸，批準文號：H20030491），1丸/次，1次/d，服藥期間檢測血鈣水平。兩組均連續治療并隨訪6個月。

1.4 觀察指標［6-7］

治療前后分別抽取患者空腹和餐后2 h靜脈血，檢測血糖水平（FPG、2 h PG）；取患者中段尿檢測ACR、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿蛋白定量（Pr）；由同一位醫師檢查患者視力和視野缺損；采用熒光素眼底血管造影法測定患者眼底血管情況，計算血管數量；采用Image-Pro Plus 6.0軟件對出血面積進行分析。

1.5 療效判定標準

顯效：治療后視力進步≥4行或視力≥5.0，視野缺損平均值≥10%，微血管數目減少≥10%；有效：治療后視力≥2行，視野缺損平均值提高范圍為0%～10%，微血管數目減少0%～10%；無效：治療后視力改善±1行，視野缺損平均值無改變，微血管數目無減少；惡化：治療后視力退步≥2行，或發現新生血管增殖性改變、黃斑水腫加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對所得數據進行分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組和觀察組分別有3、4例患者失訪，或者資料不全，其他病例均完成本研究涉及的所有指標。

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較

治療前，兩組患者2 h PG、FPG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者2 h PG、FPG水平顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s）Tab 1 Comparison of blood glucose levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s）Tab 1 Comparison of blood glucose levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n治療后9.24±0.82＊8.95±1.35＊#37 36 FPG，mmol/L治療前10.53±2.54 10.78±1.47治療后7.15±0.25＊6.96±1.83＊#2 h PG，mmol/L治療前16.89±1.35 16.28±0.87

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組患者ACR、UAER、Pr水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ACR、Pr、UAER水平顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

?

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較［眼數（%）］Tab 3 Comparison of retinopathy between 2 groups before and after treatment［number of eyes（%）］

2.4 兩組患者治療前后視力和視野缺損比較

治療前，兩組患者視力和視野缺損平均值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者視野缺損平均值顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組；視力顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后視力和視野缺損比較（±s）Tab 4 Comparison of vision and visual field defects between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后視力和視野缺損比較（±s）Tab 4 Comparison of vision and visual field defects between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后3.25±0.36＊2.59±0.34＊#n 視力37 36治療前4.39±0.12 4.36±0.23治療后4.57±0.14＊4.79±0.18＊#視野缺損平均值治療前4.83±0.24 4.73±0.17

2.5 兩組患者治療前后眼底血管造影情況比較

治療前，兩組患者眼底微血管數、出血面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者眼底微血管數和出血面積顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后眼底血管造影情況比較（±s）Tab 5 Comparison of fundus angiography between 2 groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患者治療前后眼底血管造影情況比較（±s）Tab 5 Comparison of fundus angiography between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后2.16±0.44＊1.75±0.25＊#n 37 36微血管數（n）治療前22.67±1.47 21.48±0.35治療后14.92±2.75＊10.46±0.46＊#出血面積治療前2.93±0.26 2.88±0.17

2.6 不良反應

兩組患者在治療期間發生的不良反應均較少且癥狀較輕，其中對照組出現惡心、頭暈、乏力1例，觀察組出現頭暈、腹瀉、乏力、食欲減退1例，兩組患者不良反應發生率相當（P＞0.05）。這些不良反應均可耐受或自行消失，或經對癥治療后消失，不影響治療方案。

3 討論

由高血糖誘發的腎損傷是糖尿病患者常見的并發癥，根據病理學和生理學的演變過程可分為5期，其中前3期稱為早期DN期，表現為尿液中白蛋白增多、UAER和尿肌酐等腎功能指標異常。若疾病一旦發展到終末期，則治療起來更加棘手。因此，及時采取有效的治療方法對腎臟進行保護，防止腎功能進一步損傷是重點［8］。糖尿病患者DR的發生發展是一個極其復雜的病理過程，目前學者普遍認為高血糖的長期刺激是誘發視網膜細胞發生氧化應激反應的最初因素，隨即誘發視網膜細胞的損傷與缺失、視網膜細胞的凋亡、內皮細胞的屏障功能損害，進而導致血-視網膜屏障的破壞并最終使血液中的水分滲出、毛細血管堵塞和視網膜水腫等DR。關于DR的分子及細胞生物學機制，認為轉化生長因子（TGF）-β1和血管內皮生長因子（VEGF）均有促進微血管生成的作用，與糖尿病微血管并發癥的發生發展密不可分［9-10］，且TGF-β1在腎間質纖維化過程中也起著至關重要的作用［11］。

骨化三醇是維生素D的代謝活性物質，其作用類似于維生素D。大量研究表明，維生素D的代謝與糖尿病腎功能損傷存在一定相關性［12］。動物實驗和臨床研究結果均發現骨化三醇可通過調節腎臟中鈣離子的代謝、抑制腎組織中炎癥反應［13］、減少腎細胞外基質沉淀和免疫細胞的增殖活化等多種藥理作用，發揮對糖尿病患者腎功能的保護作用。同時，大量研究表明維生素D的代謝與DR也存在一定相關性，骨化三醇通過與維生素D受體結合，發揮抗炎、抗氧化、抗增殖以及抗血管化等多種途徑發揮對糖尿病患者的保護作用［14］。另一方面，骨化三醇還可增強胰島素的敏感性及刺激胰島素的分泌而發揮降糖作用，控制糖尿病患者的血糖水平。

二甲雙胍治療糖尿病的主要靶點是肝細胞，通過作用于肝細胞膜上的G蛋白從而抑制胰島素中活性酶腺苷酸化酶、減少肝糖原異生和肝糖原轉化，降低血糖，防止糖尿病患者腎功能和DR發生進一步損害［15］。因此，本研究觀察常用降糖藥物二甲雙胍和維生素D活性藥物骨化三醇聯用對糖尿病患者腎臟及視網膜的保護作用。結果顯示，與治療前比較，治療后兩組患者FPG和2 h PG均顯著下降且維持在正常水平范圍內；ACR、Pr和UAER均顯著下降且觀察組效果更優；觀察組患者總有效率高于對照組；患者視力上升而視野缺損下降、微血管數和出血面積均下降且觀察組更優。說明二甲雙胍和骨化三醇聯用對2型糖尿病患者腎功能及視網膜的保護作用效果顯著，安全性較好。由于本研究納入樣本量較小、觀察時間較短，故此結論尚需大樣本、多中心研究進一步證實。

［1］馬麗娟，杜國利，趙琦英，等.活性維生素D3對大鼠早期糖尿病腎病相關炎性因子的影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2012，26（3）：234.

［2］韓金榮，任偉，周衛東，等.骨化三醇對維生素D缺乏2型糖尿病患者微量蛋白尿影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2014，28（5）：513.

［3］胡仁明.內分泌代謝病臨床新技術［M］.北京：人民軍醫出版社，2002：465、383.

［4］中國糖尿病防治指南編寫組.2013版中國糖尿病防治指南［J］.中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447.

［5］中華醫學會眼科學會眼底病學組.我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南：2014年［J］.中華眼科雜志，2014，50（11）：851.

［6］ Luo D，Qin Y，Yuan W，et al.Compound danshen dripping pill for treating early diabetic retinopathy：a randomized，double-dummy，double-blind study［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2015：doi：10.1155/2015/539 185.

［7］朱成義，伊搖瓊，馬金力.銀杏葉提取物對糖尿病視網膜病變的臨床療效評價［J］.國際眼科雜志，2016，16（2）：361.

［8］任傳永，肖正武，張青森，等.前列地爾聯合坎地沙坦對糖尿病腎病患者血清瘦素的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2015，34（1）：32.

［9］魏瑜，劉圣，唐麗琴，等.復方黃連膠囊對早期糖尿病腎病大鼠腎組織VEGF蛋白和mRNA表達的影響研究［J］.中國藥房，2008，19（12）：902.

［10］李斌，李貴剛，向艷.視網膜新生血管形成過程中VEGF對TGF-β表達的影響-生長因子冗余性的初步探索［J］.國際眼科雜志，2008，8（12）：2 391.

［11］Kanwar YS，Wada J，Sun L，et al.Diabetic nephropathy：mechanisms of renal disease progression［J］.Exp Biol Med，2008，233（1）：4.

［12］管紅斌，黃華，桓文穆.骨化三醇聯合替米沙坦治療糖尿病腎病的療效［J］.廣東醫學，2012，33（16）：2 488.

［13］朱晗玉，張冬，耿文佳，等.1，25-二羥維生素D3治療對早期糖尿病腎病相關炎性因子的影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2012，26（1）：12.

［14］華燕，蔣成霞，武金文，等.高劑量維生素D注射聯合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者胰島素敏感性及甲狀旁腺激素水平的影響［J］.中國藥業，2014，23（12）：38.

［15］阿卜杜外力阿吉.糖尿病腎病相關藥物研究進展［J］.中國實用醫藥，2011，6（11）：255.

（編輯：張 靜）

Protection Effects of Metformin Combined with Calcitriol on Renal Function and Retina in Patients with Type 2 Diabetes

WANG Wenju，KONG Yunlong（Dongfang People’s Hospital，Hainan Dongfang 572600，China）

OBJECTIVE：To observe the protection effects of Metformin combined with Calcitriol on renal functiou and retina in patients with type 2 diabetes.METHODS：80 patients with type 2 diabetes with early diabetic nephropathy and mild-to-moderate non proliferative retinopathy were randomly divided into control group（40 cases）and observation group（40 cases）.Control group received Metformin hydrochloride tablet with initial dose of 0.5 g，twice a day during a meal，increased 0.5 g every week，then gradually increased to 2 g every day；observation group additionally received Calcitriol soft capsule，0.25 μg/times，once a day.The treatment lasted and followed-up for 6 months.Efficacy of retinopathy，blood glucose levels［2 h postprandial blood glucose（2 h PG），blood glucose（FPG）］，renal function indexes［urinary albumin-to-creatinine ratio（ACR），urinary albumin excretion rate（UAER），proteinuria（Pr）］，vision and visual field defects，fundus angiography before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in observation group was significantly higher than in control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in the 2 h PG，FPG，ACR，UAER，Pr，vision and visual field defects between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，2 h PG，FPG were significantly lower than before；ACR，Pr，UAER，average value of visual field defects，fundus angiography and bleeding area were significantly lower than before，and observation group was lower than control group；vision was significantly higher than before，and observation group was higher than control group.The differences were statistically significant（P＜0.05）.There was respectively 1 patient showed slight adverse reactions in both groups.CONCLUSIONS：Metformin combined with Calcitriol has certain protection effect on the renal function and retina in patients with type 2 diabetes，it can reduce 2 h PG，FPG，ACR，Pr，UAER，average value of visual field defects，fundus angiography and bleeding area of patients and improve vision，with small adverse reactions and high safety.

Metformin；Calcitriol；Diabetic nephropathy；Retinopathy

R587

A

1001-0408（2016）30-4227-04

2016-02-23

2016-04-21）

＊副主任醫師。研究方向：普通內科疾病的診療。電話：0898-25513313。E-mail：912747529@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.17