康艾注射液聯合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑化療對進展期胃癌預后的影響

趙玲俊，姜麗真，王大慶，劉彥同，張清泉

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康艾注射液聯合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑化療對進展期胃癌預后的影響

趙玲俊1，姜麗真1，王大慶1，劉彥同2，張清泉3

目的 觀察康艾注射液聯合化療對誘導型血紅素氧合酶-1(Hemeoxygenase-1, HO-1)陽性進展期胃癌患者預后的影響。方法 將60例血紅素氧合酶陽性進展期胃癌患者隨機分為實驗組和對照組，每組 30 例，實驗組予以康艾注射液聯合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑方案治療，對照組應用紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑方案化療。4個周期化療后進行療效評價及HO-1檢測。結果 實驗組1年、2年生存率(75.2%、22.3%)均高于對照組(59.3%、15.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。KPS評分提高10分比例，實驗組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 康艾注射液對HO-1陽性進展期胃癌有治療作用，能抑制胃癌組織中HO-1的表達，減輕患者不良反應。

康艾注射液；進展期胃癌；化療；誘導型血紅素氧合酶 ；預后

胃癌在我國是發病率及病死率較高的疾病，多數患者就診時已進入晚期及進展期階段，癌組織侵襲肌層、漿膜層，已失去手術根治機會。聯合化療是治療晚期及進展性胃癌的主要方法，但化療不良反應影響了患者的預后。近年來，抗腫瘤中藥在預防化療不良反應及增加化療藥物敏感性方面，起到了獨特效果，且可改善了預后。我院于2010-01至2014-12應用康艾注射液聯合紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑治療進展期血紅素氧合酶-1(HO-1)陽性胃癌，探討其療效及預后。

1 對象與方法

1.1 對象 60例隨機分為兩組，各30例，其中實驗組男20例，女10例，年齡56～72歲，平均64歲。對照組男18例 女12例，年齡60～74歲，平均62歲。兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。入組患者均已行病理學及免疫組化檢查，確診為誘導型60例HO-1陽性進展期胃癌，

1.2 納入標準 (1)病理組織經免疫組化檢測HO-1陽性者；(2)體力狀況Zubrod-ECOG-WHO評分(ZPS，5分法)<2分；(3)除胃癌外無重大疾病，預計生存期超過半年，均有可評價靶病灶，血常規、肝腎功能、心電圖均未見異常；(4)未經過放化療及短期內未行對本方案有影響的治療；(5)患者有知情權，均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 實驗組：康艾注射液60 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴入，1次/d , d1～14；紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴入，d1；替吉奧50 mg/m2口服，2次/d，d1～14；奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，d1，21 d為一個周期。對照組：采用三藥聯合化療方案，用法及用量同實驗組。化療期間兩組輔助藥物治療相同，均治療4個周期后行療效評價，胃鏡取病理行免疫組化檢查。

1.4 評價標準 (1)WHO根據實體瘤的療效評價標準[1]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、 穩定(SD)、進展(PD)，客觀緩解率(RR)=CR+PR；(2)生活質量評分參照體能狀況評分標準(Kamofsky KPS 100分)評價；(3)不良反應按NCI-CTCAE4.0“抗癌藥物常見不良反應分級標準”進行評定；(4)HO-1陽性細胞統計標準：鏡下觀察細胞出現棕黃色顆粒為陽性，光鏡下隨機選取5個不重復、連續視野，在高倍視野(200)下，根據陽性細胞百分數及染色強度行半定量評分，陽性細胞數評分：陽性細胞數≤10%者0分，11%～20%者1分，21%～50%者2分，>50%者3分；染色強度評分：著色與背景色相近者為0分，著色略強于背景色為1分，淺棕色者為2分，深棕色者為3分。兩者相加分值為4級：0～1分(-)為CR，2分(+)為PR，3～4分(++)為SD，>4分(+++)為PD。

2 結 果

2.1 兩組免疫組化比較 實驗組：免疫組化細胞核染色強度較弱，HO-1陽性細胞數目較少，HO-1陽性率較低，≥3分9個(圖1)。對照組：陽性率較高，≥3分20個。

2.2 兩組療效比較 實驗組1年(75.2%)、2年生存率(22.3%)均高于對照組(59.3%、15.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。KPS評分提高10分比例，實驗組(65.8%)高于對照組(12.3%)，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組療效比較見表1。

2.3 兩組不良反應比較 實驗組中性粒細胞減少6.6%(2/30)，外周神經麻木16.6%(5/30)，胃腸道反應13.3%(4/30)，未出現Ⅲ級以上不良反應。對照組中性粒細胞減少26.6%(8/30)，外周神經麻木30%(9/30)，胃腸道反應20%(6/30)，兩組不良反應比較，有統計學差異(P<0.05)。

圖1 實驗組患者治療前后HO-1表達情況

組別例數CRPRSDPDRR(%)對照組3011012736實驗組304177270①

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

進展期胃癌呈現逐年上升趨勢[2]，是難治性惡性腫瘤，5年生存率較低，進展及預后受多種因素影響。目前多項研究均證實誘導型HO-1是影響胃癌預后重要因素[3，4]。HO-1是將血紅素降解為鐵離子、膽綠素、一氧化碳的起始酶和限速酶，目前已發現三種同工酶，HO-1、HO-2、HO-3，共同組成強大保護系統。HO-1為誘導型，具有抗炎、抗氧化應激、抗凋亡作用[5]。近年來發現HO-1在生理和病理過程中起到調節作用，且與腫瘤發生、發展也有密切關系。程力等[6]研究發現，通過將構建的靶向HO-1短發卡雙鏈RNA的表達質粒，轉染人胃癌細胞系，可抑制細胞HO-1表達，抑制腫瘤生長。目前證實多種實體瘤中HO-1活性是增高的，尤其胃癌患者中，HO-1增高影響了患者的預后[7，8]。

進展期胃癌同其他惡性腫瘤同為消耗性疾病，化療藥物為細胞毒性藥物，可傷陰耗氣，促使脾胃功能失調，產生消化道癥狀、骨髓抑制等不良反應，給患者化療帶來很大難度。腫瘤對化療藥物耐用，同樣制約腫瘤治療，腫瘤細胞不但對同種藥物產生耐藥性，而且對未接觸過、結構不同、作用機制不同的抗腫瘤藥物也易產生交叉耐藥，聯合中藥治療能夠逆轉化療耐藥性[9]。中西醫結合治療越來越成為消化道腫瘤及其他腫瘤主要治療原則，中藥制劑越來越受到臨床認可并被廣泛應用[10]。

康艾注射液由人參、黃芪、苦參素等多味中藥經現代化科學工藝提取而成，具有扶正固本，補中益氣功效[11]。其中黃芪能通過改善患者骨髓微環境，改善骨髓基質細胞及造血干細胞間接觸，促進粒細胞集落刺激因子(G-CFS)內源性粒細胞分泌，促進造血干細胞生成；黃芪刺激T淋巴細胞大量增殖分化，增加患者免疫功能，黃芪含有多種黃芪多糖、多種氨基酸、微量元素、總黃酮、黃芪總苷等多種有效成分，在減輕化療骨髓毒性方面有很大作用。人參皂苷具有補元氣、補脾益肺、生津止渴、安神益智等作用。苦參素具有清熱解毒、消腫散瘀及止疼作用[12]。現代藥理藥效研究證實，康艾注射液有抑制腫瘤新生血管生成，增加免疫細胞活性、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖等作用[12，13]。聯合化療可起到減毒增效作用[14]，通過提高患者機體免疫功能，調整腫瘤患者機體微環境，緩解醫源性乏力、貧血、骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應，可有效改善惡性腫瘤患者生活質量[15]。

本研究表明，康艾注射液能夠改善患者細胞及體液免疫，降低化療不良反應, 改善了患者生活質量，使患者生存期延長。康艾注射液聯合化療，能夠增加抗腫瘤功效，降低了胃癌晚期患者HO-1的表達，增加了化療的敏感性，減少化療不良反應，改善了預后。康艾注射液有助于提高西藥療效，降低及緩解不良反應，在增效減毒方面收效顯著，其機制值得進一步探討。

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(2016-04-13收稿 2016-06-20修回)

(責任編輯 尤偉杰)

Effect of Kang Ai injection combined with paclitaxel, tegafur, oxaliplatin on prognosis of advanced gastric cancer

ZHAO Lingjun1, JIANG Lizhen1, WANG Daqing1, LIU Yantong2, and ZHANG Qingquan3.

1.Oncology, 2. Pharmacy Department, 3. Department of Pathology, Ha LiXun International Peace Hospital, Hebei Medical University, Hengshui 053000, China

Objective To observe the effect of Kang Ai injection combined with chemotherapy on heme oxygenase 1 (HO-1), positive outcomes in patients with advanced gastric cancer. Methods Sixty patients with positive heme oxygenase and advanced gastric cancer by were randomly divided into study group and control group, 30 patients in each group. The study group received Kang Ai injection in combination with paclitaxel, tegafur, oxaliplatin. The control group took paclitaxel, tegafur, oxaliplatin. After four cycles of chemotherapy, curative effect evaluation and HO-1 was tested. Results In the study group, strong positive rate of HO-1(24.0%, 74.3%), 1 year survival rate (74.3%, 52.1%), and 2 year survival rate(20.2%, 11.0%)were higher those in the control group, KPS increased by more than 10 points(70%, 15%)，the differences between the two groups had statistical significance(P<0.05). Conclusions Kang Ai injection therapy for advanced gastric cancer can inhibit the expression of gastric cancer tissues HO-1, and reduce the side effects, improve the prognosis of patients, and prolong the survival period.

Kang Ai injection；advanced gastric cancer；chemotherapy；emeoxygenase-1；prognosis

衡水市科技計劃項目(14006A)

趙玲俊，碩士，副主任醫師。

053000 衡水，河北醫科大學哈勵遜國際和平醫院：1.腫瘤內科，2.藥劑科，3.病理科

R735.2