遺傳性心肌疾病的診斷及治療

聞松男++劉念

【中圖分類號】R542 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.17.00.02

遺傳性心肌疾病是一組原發性的、以累及心肌結構和功能為主要病理生理基礎的心臟疾病，通常由一種或多種編碼心肌細胞、組織的基因發生變異引起，有較強的遺傳傾向。遺傳性心肌疾病主要包括肥厚型心肌病（HCM）、致心律失常性右室心肌病/發育不良（ARVC/D）、左室心肌致密化不全（LVNC）、遺傳性心肌淀粉樣變等，以前二者最常見。

1 致心律失常性右室心肌病

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一種原因不明的心肌疾病，病變主要累及右心室（RV），以RV心肌不同程度地被脂肪或纖維脂肪組織代替為特征。臨床主要表現為室性心律失常或猝死，也可無癥狀。ARVC在文獻中曾被稱為“羊皮紙心”、“Uhl氏畸形”、RV脂肪浸潤或脂肪過多癥、右心室發育不良、致心律失常性右室發育不良（ARVD）、右室心肌病、ARVC，以后三種使用較廣泛。文獻中，一些ARVC常被描述為Uhl畸形，兩者須加以鑒別。Uhl畸形是真性先天畸形，為先天性右室心肌完全缺如，心室壁薄如紙，僅存心內膜和心外膜，嬰幼兒多見，常早年死于充血性心力衰竭。而ARVC多見于成年人，臨床主要表現為室性心律失常或猝死，右室心肌不是先天性缺如，而是灶性或彌漫性地被脂肪或纖維脂肪組織代替，可累及左室，是一種進行性心肌病，在病理學和法醫學上稱之為脂肪心或心肌脂肪浸潤。

ARVC具有遺傳性，家族性ARVC發生率達30～50%，多呈常染色體顯性遺傳。目前的研究表明橋粒基因突變及伴隨的縫隙連接組成蛋白異常可能是導致絕大部分ARVC的發病機制。

1.1 致心律失常性右室心肌病的病理特點

尸檢所見，病變呈灶性或彌漫性，主要累及右室前壁漏斗部、心尖部及后下壁，三者構成了所謂的“發育不良三角”。右心室多呈球形增大，心腔擴張，可伴室壁瘤形成。切面心壁肌層變薄，可見層狀、樹枝狀或云彩狀分布的黃色脂肪浸潤區。部分（20-50%）病例病變可累及室間隔和左室。Corrade等[1]在多中心的尸檢報告中發現ARVC病人76%有左室受累，且為年齡依賴性，并認為ARVC不應被看作是獨立發生于右室的疾病。心瓣膜及冠狀動脈等無形態異常。鏡下以右室心肌不同程度地被脂肪或纖維脂肪組織代替為特征。脂肪組織呈條索狀或片塊狀浸潤、穿插于心肌層，殘存的心肌纖維萎縮，呈不規則索團狀，與脂肪組織混存。在2010年Task Force診斷標準中[2]，組織學指標成為ARVC的診斷指標之一，其主要指標為至少1個標本經形態學分析殘留心肌細胞<60%（或估計<50%），伴右室游離壁心肌被纖維組織替代，心內膜活檢發現有或無心肌細胞脂肪替代；次要指標為至少1個標本經形態學分析殘留心肌細胞<60%～75%（或估計50%～65%），伴右室游離壁心肌被纖維組織替代，心內膜活檢發現有或無心肌細胞脂肪替代。

1.2 致心律失常性右室心肌病的臨床表現

ARVC好發于青壯年，男性多見，有家族傾向。患者可無癥狀，或表現為心律失常引起的心悸、頭暈及運動相關的暈厥，部分患者可能以心搏驟停為首發表現，嚴重者心功能受累表現為充血性心力衰竭。室性心律失常是ARVC最常見的臨床表現，以反復發作的持續性或非持續性室速為特征，室速多起源于右心室，可發展為室顫導致病人猝死。

根據ARVC的臨床特點，常將其自然病程分為四個階段：隱匿期：無癥狀或輕微心律失常，右室輕微結構改變，多局限于“發育不良三角”（右室前壁漏斗部，心尖部，后下壁）。不穩定期：可發生癥狀性室性心律失常，室性早搏和室速多呈左束支阻滯圖形。或以猝死為首發表現。右室明顯的形態、結構、功能改變。右心衰竭期：彌漫性右心室結構改變，出現右心功能不全。終末期：疾病進入終末階段，頑固性右心甚至全心衰竭，可有無休止性室速。

1.3 致心律失常性右室心肌病的診斷標準

當患者有心悸和暈厥癥狀，且出現LBBB 型室性期前收縮（PVC），并且下壁導聯（Ⅱ，Ⅲ，aVF）主波向下，臨床上應該高度懷疑AVC診斷[3]。

ARVC的診斷主要根據：①相關病史：如既往史、家族史和家族中有無早年（≤35歲）猝死者；②可疑征兆：注意運動后有否心悸、頻發室性早搏、發作性暈厥等；③臨床表現：主要是不明原因的以右心室為主的心臟增大和室性心律失常；④各項實驗室檢查結果。在排除其他各類心臟病和各種胸、肺疾病后，臨床可診斷本病。

1.4 致心律失常性右室心肌病的輔助檢查

X線胸片：心臟正常或增大，輪廓呈球形，肺動脈或流出道擴張，多數患者心胸比率≥0.5。

心電圖：①竇性心律時常呈完全性或不完全性右束支阻滯表現，右心導聯出現右室晚激動波（Epsilon波），T波倒置。②發作室速時，QRS波呈左束支阻滯圖形，常伴有電軸右偏。③心室晚電位陽性檢出率高。

電生理學檢查：對有自發性室速史的患者，大多數程序電刺激可誘發單形性或多形性持續性室速，呈左束支阻滯圖形，部分可見碎裂電位。但心內電生理檢 查誘發出室速并非確診ARVC所必須。

超聲心動圖：①右心室擴大，流出道增寬。②右心室運動異常或障礙，舒張期呈袋狀膨突或呈室壁瘤樣改變。③右心室節制帶結構異常，肌小梁紊亂。超聲心動圖可重復性好，是篩查ARVC的首選影像學檢查方法。

右心導管及右心室造影檢查：右房和左、右室壓力正常或升高；右房壓力可升高，重者可超過肺動脈舒張壓；心臟指數降低，提示心搏出量減少；左室受累者舒張末期壓力稍高，容積指數增大，伴左室射血分數降低。造影顯示右心室擴大，伴收縮功能降低或運動障礙，室壁膨突，造影劑排泄緩慢，射血分數降低。

放射性核素血池顯像：也可見右心室擴大、收縮功能減退；對判斷右心室的病變特征、范圍及其解剖學定位和左心受累情況，具有敏感性高、特異性強等優點，而且屬于無創性檢查。

CT：可顯示①右心室擴大，游離壁呈扇貝形圖象，可見心內膜下低衰減的肌小梁橫過右室腔。②能直接顯示心外膜脂肪和心肌內脂肪浸潤程度。③可顯示左室受累的各種形態異常。

磁共振顯像：可精確測定右心室各種形態和功能改變以及左室受累情況。可鑒別正常心肌與脂肪或纖維脂肪組織。MRI取代心臟超聲成為這種疾病無創顯像檢查的金標準。（圖1）

心內膜心肌活檢：是確診ARVC的有效方法。活檢取材部位應是病變最常累及的右心室游離壁。但由于該處心壁變薄，質脆而軟，有發生穿孔的危險，故應在超聲心動圖引導下進行，并應有心外科作后盾。

1.5 ARVC伴發的室速與起源右心室的特發性室速鑒別要點

右室特發性室速與ARVC室速均好發于青年人，且都與情緒激動和運動有關，有相似之處。鑒別的要點是：

ARVC室速發作時常伴嚴重血流動力學紊亂，甚至演變成室顫。心源性暈厥常見，為年輕人猝死的主要原因之一，有家族遺傳傾向。而右室特發性室速發作時多血流動力學穩定，暈厥少見，無家族遺傳傾向。

ARVC室速發作時多呈多形性，室速多來源于心尖部和右室前壁。而右室特發性室速絕大部分來源于右室流出道。

大部分ARVC患者在竇律時心電圖有異常改變，如Epsilon波，右胸導聯QRS增寬，右束支阻滯等。而右室特發性室速患者在竇律時心電圖多正常。

絕大部分ARVC患者心室晚電位陽性。而右室特發性室速患者心室晚電位為陰性。

ARVC室速對抗心律失常藥物反應欠佳，導管消融成功率低，易復發。右室特發性室速導管消融成功率高，不易復發。

1.6 致心律失常性右室心肌病預后

提示ARVC預后不良的因素包括既往有心搏驟停史、持續性室速伴暈厥者、QRS波離散度增加（12導聯QRS最大時限和最小時限>40 ms）、癥狀出現早、右室嚴重擴張及左室受累者。

1.7 致心律失常性右室心肌病的治療

對ARVC的治療目標是減少或控制心律失常的發生，預防猝死，減輕心力衰竭的癥狀。

1）一般處理：限制體力活動和情緒激動，避免誘發室性心律失常。避免勞累和呼吸道感染，預防心衰。

2）室性心律失常的治療：β受體阻滯劑可減少ARVC室速發作，降低猝死風險，是主要的基礎治療。效果不佳時可合用IA、IC或III類抗心律失常藥。對于無法耐受藥物或藥物治療效果不佳者可行電生理檢查確定室速起源部位進行導管消融治療，但療效不確切，受患者病變部位、進展程度等多因素的影響。一項ARVC注冊研究[4]提示，胺碘酮在預防ARVC室性心律失常方面優于索他洛爾和β受體阻滯劑。ARVC/D患者經歷過一次以上引起血流動力學不穩定的持續性室速或室顫發作、嚴重右室和（或）左室收縮功能障礙無論是否存在心律失常，均推薦植入ICD治療（Ⅰ類）；經歷過一次以上血流動力學穩定的室速發作及存在“主要”危險因素如原因未明的暈厥、中度心室功能障礙或NSVT的患者應考慮植入ICD治療（Ⅱa類）；在仔細評價ICD植入的長期風險及獲益后，存在“次要”危險因素的ARVC/D患者可考慮植入ICD（Ⅱb類）；而對于無癥狀且無危險因素或健康的基因攜帶患者，不推薦進行預防性ICD植入術（Ⅲ類）[5]。對無休止性室速發作者，心臟移植是最后的選擇。

3）心衰的治療：按照心力衰竭的常規處理，終末期可考慮心臟移植。

2 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病是以左心室和（或）右心室肥厚（通常為非對稱性）、心室腔變小、左室充盈受損和舒張期順應性下降為特征的原發性、遺傳性心肌病，為青年猝死的常見原因之一。肥厚型心肌病的特征性表現為非對稱性室間隔肥厚，光鏡下見心肌細胞肥大，肌束排列紊亂構成獨特漩渦狀，局限性或彌漫性間質纖維化。心肌壁內冠狀動脈管壁增厚、管腔變小。肥厚型心肌病患者常伴心肌缺血，心肌缺血引起心肌損傷、壞死，最終可出現心室擴張和收縮力降低，發生心力衰竭；肥厚型心肌病患者易發各種心律失常、尤其是惡性室性心律失常，導致患者猝死。

2.1 肥厚型心肌病臨床表現

肥厚型心肌病的臨床表現因其肥厚部位及程度的不同差異較大，半數患者可無癥狀。常見癥狀為呼吸困難，90%以上有癥狀的患者出現勞力性呼吸困難，夜間陣發性呼吸困難較少見。胸悶、胸痛及心悸較常見。重癥患者可有惡性心律失常、心力衰竭甚至猝死。左心室流出道有梗阻的患者在運動時因交感神經興奮，肥厚心肌收縮力增強，同時因加速噴射的血流產生吸引力，使二尖瓣前葉前向運動，流出道梗阻更加嚴重，心排出量瞬間驟降，患者可出現黑曚及暈厥。猝死也可為首發癥狀，也是肥厚型心肌病的主要死亡原因。

肥厚型心肌病的自然病程可以很長，最高年齡超過90歲，75歲以上的達到23%。肥厚型心肌病的主要死亡原因包括心臟性猝死（51%），心力衰竭（36%），卒中（13%）；其中16%的猝死是在中等到極量體育活動時發生[6]。

肥厚型心肌病猝死的高危因素有：心搏驟停生還者；反復發作的暈厥史；持續性室性心動過速；運動時血壓不升反降；左心室壁或室間隔厚度≥30 mm；左室流出道壓力階差>50 mmHg；非持續性室速或心房顫動；家族性肥厚型心肌病惡性基因型（α-MHC、cTnT和cTnI某些突變位點）。

上圖：一例HCM患者的尸檢心臟標本。左心室顯著肥厚，以室間隔肥厚更為明顯，乳頭肌粗大，左心室心腔變小（左：長軸觀；右：短軸觀）。下圖：心肌細胞排列紊亂（左）；高倍鏡下可見心肌細胞肥大（右）。

2.2 肥厚型心肌病診斷

2007年中華醫學會肥厚型心肌病的診斷標準[7]：

主要標準：（1）超聲心動圖左心室壁或（和）室間隔厚度超過15 mm。（2）組織多普勒、磁共振發現心尖、近心尖室間隔部位肥厚，心肌致密或間質排列。

次要標準：（1）35歲以內患者，12導聯心電圖I、 aVL、V4-V6導聯ST下移，深對稱性倒置T波。（2）二維超聲室間隔和左室壁厚11-14 mm。（3）基因篩查發現已知基因突變，或新的突變位點，與HCM連鎖。

排除標準：（1）系統疾病，高血壓病，風濕性心臟病二尖瓣病，先天性心臟病（房間隔、室間隔缺損）及代謝性疾病伴發心肌肥厚。（2）運動員心臟肥厚。

臨床確診HCM標準：符合以下任何一項者：1項主要標準+排除標準；1項主要標準+次要標準3即陽性基因突變；1項主要標準+排除標準2；次要標準2和3；次要標準1和3。

FHCM的診斷：除發病就診的先證者以外，三代直系親屬中有兩個或以上成員診斷HCM或存在相同DNA位點變異。FHCM診斷后對其遺傳背景篩查和確定，隨訪無臨床表現的基因突變攜帶者，及時確定臨床表型十分重要。

2.3 肥厚型心肌病治療

肥厚型心肌病的治療以改善左室舒張功能，減輕左室流出道梗阻，緩解癥狀，預防猝死，提高長期生存率為目標。

無癥狀的肥厚型心肌病患者應盡量生活規律，限鹽低脂飲食，避免過量飲酒、過度勞累，不宜劇烈運動。有癥狀的患者應避免勞累、激動及突然用力，應規律監測血壓、心率，以及避免使用增強心肌收縮力和減輕心臟負荷的藥物。嚴重心功能減退的患者應絕對臥床休息，避免一切可能加重心臟負荷的因素。

β受體阻滯劑為肥厚型心肌病的一線治療藥物之一[8]，通過抑制心臟交感神經興奮性，減慢心率，降低左心室收縮力，降低心肌需氧量來減輕流出道梗阻，可使1/3～2/3患者改善癥狀。但對肥厚性梗阻型心肌病無確切療效，許多患者遠期療效差。目前認為β受體阻滯劑能改善癥狀但不能減少心律失常與猝死，不能改善肥厚型心肌病患者的預后。

非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑能選擇性抑制細胞膜鈣內流，降低鈣結合力和細胞內鈣利用度，降低左心室收縮力，改善心室順應性和心室流出道梗阻，在對β受體阻滯劑不能耐受或存在禁忌癥時推薦，首選維拉帕米[8]和地爾硫卓，由于這類藥物有擴血管作用，嚴重流出道梗阻的患者用藥初期需要嚴密觀察。

ACEI類藥物能有效阻止心室肥厚與心肌纖維化，增加緩激肽含量，促進一氧化碳和前列腺生成，有抗有絲分裂作用，有助于遏制心肌肥厚進展；但ACEI類藥物擴張外周動脈，在嚴重左室流出道梗阻患者可能使梗阻部位兩側壓力階差增大，需謹慎從小劑量開始使用。

抗心律失常藥通常應用于有室性心律失常與心房顫動的患者。胺碘酮可改善癥狀，增加運動量。丙吡胺是一種有負性肌力作用的IA類抗心律失常藥，可減輕流出道梗阻，降低流出道壓力階差，抑制心房顫動，維持竇性心律，增加心室充盈；因其可縮短房室傳導時間，在心房顫動可加快心室率，必要時與β受體阻滯劑聯用減慢心室率。但丙吡胺并不能改善心室舒張功能。在用藥期間應檢測QT間期，防止致心律失常作用及其他不良反應。

洋地黃和利尿劑[8]因可加重左室流出道梗阻而被禁用，但對于心腔擴大、收縮功能不全而流出道梗阻不明顯的患者可用。

14%～16%肥厚型心肌病患者隨年齡增長逐漸出現擴張型心肌病癥狀和體征，稱肥厚型心肌病的擴張型（心肌病）相，此時應按擴張性心肌病伴心衰治療。

靜息狀態下流出道梗阻或負荷運動時左室流出道壓力階差≥50mmHg，HYHA心功能III～IV級且藥物治療不能改善者，可考慮室間隔化學消融或外科手術治療[8]。前者通過導管向左冠狀動脈前降支的間隔支內注入無水酒精0.5～3ml，引起可控范圍的室間隔上部心肌梗死，擴大左室流出道，降低壓力階差。外科手術方法包括室間隔部分心肌切除術和室間隔心肌剝離擴大術等。

雙腔起搏器通過起搏右室心尖，使肥厚的室間隔與左室游離壁在收縮期同向運動，一定程度上減輕流出道梗阻，改善臨床癥狀及心功能，但該治療不能作為肥厚型梗阻性心肌病的主要治療方式，在內科藥物治療無效，癥狀嚴重或出現不良反應、左室流出道壓力階差>50mmHg，或出現房室傳導阻滯、交界性逸搏伴或不伴心功能不全，基因篩選存在惡性突變的可選擇雙腔起搏器植入治療[8]。

植入性復律除顫器（ICD）可預防猝死，對猝死高危患者建議使用ICD進行一級預防，對心搏驟停生還者或反復自發性持續性室性心動過速者，ICD植入可作為猝死的二級預防措施[9]。

2.4 肥厚型心肌病患者預后

可從心室肥厚與流出道梗阻程度、是否存在心肌缺血及心律失常等方面初步判斷。總的來說，HCM的中長期預后相對較好，以心肌肥厚僅累及心尖部者預后最佳。約1/4的患者可發生心血管事件，診斷年齡≥60歲及左心房內徑≥36 mm 是發生心血管事件的獨立危險因素。

參考文獻

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