Brugada綜合征的診斷及治療

阮燕菲++劉念

【中圖分類號】R541.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.17.00.03

1 定義

Brugada綜合征是一種編碼離子通道基因異常所致的家族性原發心電疾病。病人的心臟結構多正常，心電圖具有特征性的“三聯征”：右束支傳導阻滯、右胸導聯（V1-V3）ST段呈穹窿形或馬鞍形抬高、T波倒置，臨床常因室顫或多形性室速引起反復暈厥、甚至猝死。

2 歷史由來及流行病學特點

1966-1977年，美國亞特蘭大市疾病控制中心發現，在越戰后移民美國的老撾、柬埔寨、越南和泰國的亞裔難民中，男性青壯年夜間猝死率異乎尋常地升高，猝死的平均年齡僅32歲。1992年由西班牙學者Brugada P和Brugada J兩兄弟首先發表了該類疾病的報告，1996年日本Miyazaki等將此病癥命名為Brugada綜合征。

Brugada綜合征多見于男性，男女之比約為8：1，發病年齡多數在30～40歲之間。主要分布于亞洲，尤以東南亞國家發生率最高，故有“東南亞突發性原因不明夜間猝死綜合征（SUNDS）”之稱，在泰國該綜合征年病死率達40/10萬人口，僅次于第1位交通事故死亡率。Brugada綜合征所致猝死占所有猝死病例的4～12%，占心臟結構正常的猝死病例的20%。近年來世界各地均有病例報道，但Brugada綜合征在人群中的準確發病率尚不清楚。Brugada綜合征的初次發病（出現暈厥或猝死）年齡多在30～40歲，診斷年齡從出生后兩天到85歲不等，猝死時的平均年齡約35～40歲。

3 分子生物學機制

編碼心肌細胞膜上鈉離子通道α和β亞單位的SCN5A 和SCN1B基因、鈉離子通道調節因子GPD1L、編碼鈣離子通道α和β亞單位的CACNA1C和CACNA2B基因、編碼瞬時外向鉀電流（Ito）的Kv4.3基因以及編碼IKr通道的KCNH2基因都可能是Brugada綜合征的分子生物學基礎，但只有SCN5A是得到大家公認的。其它的致病基因位點受到病例數的限制，尙不能通過連鎖分析研究確定。此外，SCN5A還是LQTS3的致病基因。

4 遺傳學特點及檢查價值

該病為常染色體顯性遺傳，父母中有一方患有該病的，其子有50%的機率會患病。此病好發于男性，男女之比約8：1。先證者兄弟姐妹的患病危險性取決于患者父母的遺傳學狀態。如果患者的父親或母親也患有此疾病，兄弟姐妹患病的危險性也是50%。

由于存在很大一部分散發病例，遺傳學檢查陽性并不是診斷Brugada綜合征的必要條件。以下情況中遺傳學檢測具有價值：①進一步證實診斷；②將Brugada綜合征與疑似病例或重疊型患者進行區別；③通過檢測發現先證者家族中的無癥狀高危成員。

5 引起Brugada綜合征的離子通道機制

1998年Chen等最早證實了編碼心臟鈉通道基因（SCN5A）的α亞單位突變是Brugada綜合征的遺傳學基礎之一，表現為該基因功能缺失（Loss of Function），機制包括：①功能性鈉離子通道數量減少、通道表達障礙和細胞內轉運障礙；②鈉通道動力學特征改變，如鈉電流激活、失活、滅活的時間依賴性和電壓依賴性改變，導致通道功能下降；③混合性，既有表達下降又有動力學的改變。

6 Brugada綜合征樣的心電圖特征

ST段抬高、右束支傳導阻滯和T波異常為Brugada綜合征樣心電圖右胸導聯三聯征，按其形態特征可分為三種類型：Ⅰ型ST段呈“穹隆樣”抬高，J點和ST段頂點抬高

≥2 mm，伴有T波倒置；Ⅱ型ST段呈“馬鞍形”抬高

≥1 mm，J點抬高≥2 mm，伴有雙向或正向T波；Ⅲ型ST段呈“馬鞍形”或“穹隆樣”抬高≤1 mm，J點抬高≥2 mm，伴有正向T波。

Brugada綜合征患者的心電圖表現可持續存在，也可間歇存在，具有多變性。這一特點使患者在不同時間的心電圖可具有典型的Brugada綜合征特點；或不典型的ST改變或完全正常。迷走神經興奮、心率減慢及使用鈉離子通道阻滯劑有助于典型心電圖的顯現（圖1）。

7 Brugada綜合征樣心電圖的形成機制

心室肌細胞的動作電位分為0相除極和1相、2相、3相、4相復極。快鈉內向電流形成0相除極，瞬時外向鉀電流（Ito）是形成最早期1相復極的主要離子流。Ito通道激活后在瞬間形成強大的外向鉀電流使電位迅速下降，從而形成動作電位尖峰波。此后，Ito銳減，緩慢的鈣內流及鉀內流等內向電流占優勢，動作電位進入平臺期，形成2相復極時的圓頂波。正常情況下，心外膜心肌與心內膜心肌的動作電位存在一定的電勢差，主要是Ito在內膜心肌細胞分布較少，使心內膜動作電位曲線缺乏1相時的尖峰樣、穹隆樣的形態特征（也稱為切跡），與心外膜動作電位之間產生的跨膜電勢梯度表現在心電圖上即為J波。在病理狀態下（Brugada綜合征時），由于SCN5A基因突變導致鈉電流降低，進一步放大了動作電位早期的異質性，使J波和J點上抬更加明顯：如果心外膜動作電位復極總在心內膜之前，T波則表現為持續直立，從而產生“馬鞍形”ST段抬高；如果心外膜動作電位時程也明顯延長，跨膜電勢梯度發生倒轉，從而使復極方向由心內膜指向心外膜，最終產生“穹隆樣”ST段抬高和T波倒置，形成Brugada綜合征特征性的心電圖。以上這些改變的主要離子基礎是Ito電流，后者在右心室的分布多于左心室，因此心電圖表現也集中反映在右心導聯。

8 Brugada綜合征患者發生快速室性心律失常的機制

Brugada綜合征患者發生室速、室顫的機制是2相折返。由于快鈉內向電流減少，使動作電位2相平臺期的Ito與ICa、INa的平衡被破壞，Ito電流占優勢，鉀離子快速外流，復極速率加快，平臺期縮短甚至消失。而這種改變并不是均勻一致發生在所有心室肌：心外膜比心內膜明顯，右室比左室明顯，心外膜不同位點間也不一致。當心外膜表面不同部位間或心內膜與心外膜間電勢差（復極離散度）足夠大時，就會產生一個2相平臺期的易損窗。適時的室性早搏落在這個窗口即可導致折返性心律失常，即沖動通過上述電勢差在不同部位間傳導并產生局部再興奮，連續的折返就導致了Brugada綜合征時的室速和室顫。這就是所謂的“2相折返”。

9 Brugada綜合征患者夜間發生猝死的機制

交感與迷走神經張力的不均衡可能是Brugada綜合征患者易于夜間發生室顫、猝死的重要原因。迷走神經張力占優勢時，可使心肌細胞膜上的外向電流增大，進一步增加了跨膜或不同部位間的復極離散度，有利于心律失常的發生。另外，激素分泌和其它一些代謝因素的晝夜節律改變也可能是重要因素。

10 確診或疑診Brugada綜合征的患者行心內電生理檢查的意義

這一直是一個有爭議的問題。以Brugada兄弟為代表的一方學者認為，所有有癥狀（暈厥）的患者以及無癥狀而有猝死家族史的確診Brugada綜合征患者均應行心內電生理檢查，并根據其結果對患者做危險分層：可誘發持續性室速或室顫者應考慮ICD治療；不能誘發者可暫觀察；對于疑診Brugada綜合征的患者，如果電生理檢查誘發持續性室速或室顫，則可確立診斷。但以Priori等為代表的另一部分學者認為，心內電生理檢查誘發心律失常并不代表Brugada綜合征患者會有自發性或者復發性的室速、室顫，不能作為患者危險分層的指標。

11 確診或疑診Brugada綜合征患者的危險分層

高危組，基礎狀態下（自發）I型的ST抬高≥2mm并有暈厥史。

中危組，基礎狀態下（自發）I型的ST抬高≥2mm但沒有暈厥史。

低危組，遺傳學檢查陽性但臨床表現為陰性或經藥物激發試驗才出現典型心電圖表現者。2006年Gehi公布的一項Brugada綜合征患者危險分層薈萃分析結果顯示：既往有暈厥或心臟性猝死史、自發性I型Brugada綜合征樣心電圖改變、男性均是預后不良的預測因素；而猝死家族史、SCN5A基因突變和心內電生理檢查誘心律失常尚不能作為有效的預測因子。

12 Brugada綜合征的臨床診斷標準

根據2013年美國心律學會和歐洲心律學會的專家共識建議，以下情況診斷Brugada綜合征。

1在第2，3，4肋間V1，V2位置1個以上導聯記錄到自發的或I類抗心律失常藥物誘發的I型Brugada綜合征心電圖表現。

2患者在第2，3，4肋間V1，V2位置1個以上導聯記錄到Ⅱ型或Ⅲ型Brugada綜合征心電圖表現，并在I類抗心律失常藥物誘發下出現I型Brugada綜合征心電圖表現。

13 Brugada綜合征藥物激發試驗的陽性標準和常用藥物

由于部分Brugada綜合征患者的心電圖可呈隱匿性或不典型性，在臨床上懷疑診斷時，可給予鈉通道阻滯劑做激發試驗，通過進一步增大心肌動作電位1相時的電勢差使典型Brugada綜合征樣心電圖顯現。激發試驗陽性的標準為：①心電圖由Ⅱ型或Ⅱ型轉變為I型；②心電圖正常或呈Ⅱ型、Ⅱ型心電圖的患者，J點在原有基礎上抬高≥2 mm。

凡具有鈉離子通道阻滯作用的藥物均可使患者的心電圖發生改變，常用的藥物為Ajmaline （阿義嗎林）、Flecainide（氟卡尼、氟卡胺） 及Procainamide （普魯卡因酰胺），一般不主張使用Propafenone （普羅帕酮）。使用劑量為：阿義嗎林1mg/kg，10 mg/ min，靜脈注射；氟卡尼2mg/kg，最大劑量不超過150 mg，10min內靜脈注射完畢；普魯卡因酰胺10mg/kg，100mg/min靜脈注射。但在國內前三種藥物均不能獲得，故只能普羅帕酮替代，單個中心使用的方案為：首劑普羅帕酮1-1.5 mg/kg，5 min勻速靜脈注射，給藥后觀察20min無陽性反應，再給予0.5 mg/kg，2.5min勻速靜脈注射；必要時可重復1次，總量不超過2 mg/kg；但該方案用于診斷Brugada綜合征的敏感性和特異性還有待進一步確定。

進行Brugada綜合征藥物激發試驗過程中的注意事項包括：①試驗前須向患者及其親屬說明本試驗的意義及可能出現的危險，并簽字同意；②持續12 導聯心電監護及血壓監護，心電圖電極的位置要正確；③建立靜脈通道，備齊各種搶救藥品；④搶救設備如除顫儀、臨時起搏器、氣管插管、呼吸機等處于待用狀態。

停止用藥的標準為 ①試驗呈陽性；②出現室性心律失常（如頻發室性早搏、室速等）；③心電圖QRS波增寬≥30%；④出現顯著低血壓。用藥后心電圖有改變者，心電監護應持續至心電圖恢復基礎狀態。

14 Brugada綜合征的治療原則

目前還沒有公認的、對Brugada綜合征有確切療效的藥物，因此預防猝死的唯一措施是ICD。雖然不同研究觀點在對該病的危險分層指標和治療策略上存在差異，但總的趨勢認為對高危的Brugada綜合征患者，如曾發生過室顫或心跳驟停、心電圖呈I型Brugada綜合征樣表現并伴有暈厥者，應安裝ICD。對無癥狀或心電圖表現不典型的患者的治療策略尚無一致意見，藥物預防這些患者發生室速、室顫的效果或預防性植入ICD價值仍有待證實。

15 Brugada綜合征患者的藥物治療展望

理論上而言，凡是能使Brugada綜合征患者心肌動作電位1，2相電流再平衡的藥物都有治療作用。目前應用較多的是奎尼丁（300mg/次，每日兩次）。研究表明奎尼丁可抑制Ito，減小Brugada綜合征患者動作電位的平臺期的電勢差而使ST段恢復正常，并抑制2相折返和心律失常的發生。但并無前瞻性的大型臨床試驗證實奎尼丁能降低Brugada綜合征患者的死亡率，故在高危患者奎尼丁治療并不能取代ICD植入。異丙腎上腺素通過增加心肌細胞的L型鈣離子內流來糾正Brugada綜合征患者動作電位的平臺期的電勢差，靜脈使用可減少電風暴的發作。最新的一種治療該病的藥物是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑Cilostazol，它可能通過增強鈣離子內流和減少Ito外流來提高心率，使Brugada綜合征患者心電圖上的ST段恢復正常。研制特異性Ito阻滯劑是藥物治療Brugada綜合征的發展方向。

16 可導致類似Burgada綜合征樣心電圖的其它原因

1）單純右束支傳導阻滯

2）急性心肌缺血或梗死

3）急性心肌炎

4）體溫過低

5）急性肺動脈栓塞

6）主動脈夾層

7）雜環類抗抑郁藥過量

8）各種中樞和自主神經系統疾病

9）Duchenne肌營養不良癥

10）Fredreich共濟失調

11）維生素B1缺乏

12）高鉀或高鈣

13）可卡因中毒

14）縱隔腫瘤擠壓右室流出道

15）致心律失常右室發育不良或心肌病（ARVD/C）

16）早期復極綜合征或其它正常變異（尤其是男性患者）

當上述情況存在并出現Brugada綜合征樣心電圖表現時，要注意鑒別。

17 Brugada綜合征與致心律失常性右室心肌病（ARVC）的鑒別

致心律失常性右室心肌病 （ARVC）是一種主要累及右心室心肌組織的疾病，患者的常規心電圖檢查可見到V1-V2導聯Epsilon波、右束支傳導阻滯等，室性心律失常是ARVC的主要臨床表現之一，部分患者可以心臟性猝死為首發表現，多見于年輕的病人，因此要與Brugada綜合征進行仔細鑒別（表1）。

表1 Brugada綜合征與致心律失常性右室心肌病的鑒別要點 Brugada綜合征 ARVD/C

染色體定位 3 1，2，3，10，14

基因 SCN5A Plakophilin，Desmoglein等

影像 正常 右心室形態，功能異常

病理 正常 纖維，脂肪組織取代

心電圖 多變，V1-V3導聯ST段特征性抬高，右束支傳導阻滯 大多固定，右束支傳導阻滯，可見Epsilon波

室性心律失常 多形性室速或室顫 單形性室速或室顫

心律失常發病情況 心動過緩或休息時 用力時

心律失常機制 2相折返 瘢痕相關性，觸發和折返機制

藥物激發試驗 有反應，心電圖改變 無反應